张宏如,俞乔,白子君,赵薇,3,李建,胡青,刘顺畅,陈志行

(1.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院,江苏 南京 210023;2.江苏省肿瘤医院乳腺外科,江苏 南京 210009;3.南通大学附属医院,江苏 南通 226001)

在世界范围内,乳腺癌是最常见的癌症之一,也是女性癌症相关死亡的第二大原因[1]。国内调查显示,乳腺癌占中国女性肿瘤的7%～10%[2],目前,其发病率位于中国女性肿瘤排名之首[3]。随着乳腺癌筛查的广泛普及和诊疗技术的成熟,相比其他恶性肿瘤,乳腺癌患者术后的生存率明显提高,其术后康复状况越来越受到大众的关注。乳腺癌相关淋巴水肿(Breast cancer-related lymphedema,BCRL)通常是由手术、放疗或其他治疗手段导致淋巴系统运输能力受损,进而引发淋巴液在组织中积聚[4]。

BCRL发病率为20%～75%,可在手术后立即或多年后发生[5]。BCRL患者症状包括皮肤变色、手臂紧绷、沉重、疼痛和肢体功能受损[6],随着水肿的长期存在,皮肤组织过度增殖并发生炎症性改变,呈淋巴静态纤维化[7]。停滞的淋巴液还会影响淋巴细胞的正常循环,使患者面临更大的感染风险,罹患蜂窝织炎[8]。蛋白质的堆积还会引发成纤维细胞增殖产生胶原,增强了对成纤维细胞、角质形成细胞和脂肪细胞的刺激,导致弹性纤维的破碎和变性[9]。水肿的上肢皮肤一旦发生破损极易感染,而反复感染的过程再度刺激了间质增生,这些变化进一步加重病情。

现代医学治疗BCRL的常用方法有压力治疗、手术治疗、药物治疗、综合消肿疗法、其它保守疗法如低水平激光治疗等[10]。然而,这些治疗方法并不能从根本上治疗疾病,BCRL患者仍存在终生复发风险,且风险并不随术后时间的延长而降低[11]。与此同时,BCRL不仅影响上肢正常活动功能,还可引起疼痛,严重影响患者的生活、工作和心理健康[12]。

因此,合理预防和治疗BCRL的手段,对于此类病人至关重要。基于此,笔者在分析了BCRL的发病机制基础上,进一步对它的中医病机特点、常见治疗及预防策略,尤其是针刺、艾灸、中医康复等治疗手段进行综述,以期为其临床防治研究启发思路。

1 BCRL致病假说与病理生理学机制

1.1 致病假说

临床上,淋巴水肿根据潜在病因分为原发性和继发性。原发性(遗传性)淋巴水肿由遗传损伤引起,而继发性(获得性)淋巴水肿则是由创伤、手术、放疗或寄生虫感染引起淋巴衰竭的结果。

早期的淋巴限流学说认为[13],存在于上肢浅、深两层相对独立的淋巴回流系统因接受乳腺癌相关手术受到破坏,导致上肢淋巴液回流出现障碍,滞留的高蛋白淋巴液积聚于组织间隙,从而诱发该疾病。之后又有学者提出淋巴泵功能衰竭假说[14],集合淋巴管管腔内有瓣膜,瓣膜主要由内皮细胞及基质组成,有利于淋巴液单向引流。两个瓣膜之间的管腔为淋巴管,也是淋巴系统的泵结构。正常生理条件下,通过淋巴平滑肌细胞的“泵”功能以及管腔内外液体压力差等促进淋巴液回流[15]。患者在行乳腺癌相关手术后,其上肢淋巴泵输出淋巴的负荷增加。早期淋巴泵处于代偿范围内,上肢水肿不明显,但长期超负荷使淋巴泵功能逐渐衰竭而失代偿,故临床上呈现淋巴水肿[16]。此外,有学者提出“组织间隙压力失调假说”[17],即由于淋巴泵功能衰竭,淋巴通路梗阻,从组织间隙到毛细淋巴管流向的组织间液的流速明显下降,间质速度的降低导致血管内皮细胞生长因子C(Vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)的分泌增多,VEGF-C与其受体结合提高了毛细血管内皮细胞对水分的渗透系数,导致淋巴液的生成增加,从而引起水肿。

1.2 病理生理学机制

1.2.1 淋巴淤滞及其分子机制 淋巴淤滞可能由创伤、感染、手术等引发,间质液体产生和淋巴转运能力之间的平衡关系被打破,这使得免疫调节细胞如树突状细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞通过淋巴管的迁移时可能在淋巴淤滞的情况下受到损害,随后淋巴管形态异常的发展,局部细胞因子或生长因子表达上调,这些变化将进一步加重淋巴淤滞[18],造成淋巴损伤。

VEGF-C通过血管内皮生长因子受体-3和血管内皮生长因子受体-2信号通路在淋巴管生成和血管通透性方面发挥中心作用[19],它作为淋巴内皮细胞的中心生长因子,促进淋巴内皮细胞的生存、增殖和迁移。VEGF-C在淋巴水肿中的作用已被广泛研究[20],治疗性给予外源性VEGF-C可以减少淋巴水肿的体积,改善淋巴血管功能。各种原发性或继发性淋巴水肿动物模型中,局部给予生理上剂量的VEGF-C或用腺病毒载体进行基因治疗可显著增加淋巴管生成并减少肿胀。

目前,VEGF-C被认为是在淋巴水肿方面上一个很有前景的治疗靶点。但也有证据表明[21],高水平的VEGF-C可引起血管渗漏、淋巴增生、间质液积聚和肢体水肿,可见过表达的VEGF-C在继发性淋巴水肿中也会对机体造成伤害[22]。见图1。

图1 淋巴水肿发病机制示意图Fig.1 Schematic diagram of pathogenesis of lymphedema

1.2.2 慢性炎症及其分子机制 炎症在淋巴水肿的病理过程中起着重要作用。淋巴损伤和瘀血导致真皮和皮下组织周围炎性细胞浸润。多项研究表明,淋巴水肿导致巨噬细胞数量显著增加,巨噬细胞在炎症、淋巴功能和纤维化中发挥着复杂的作用。研究发现,在淋巴水肿形成后巨噬细胞耗竭会导致淋巴转运活性和VEGF-C表达降低[23]。此外,动物实验表面M2型巨噬细胞可能是淋巴损伤后侧支淋巴管再生的关键调节细胞[24]。

巨噬细胞在淋巴水肿中直接或间接调节和控制CD4+细胞积累和T辅助细胞2(Th2)细胞分化[25]。CD4+细胞的存在似乎是淋巴功能障碍发展所必需的。CD4+细胞的消耗显著降低了与淋巴水肿相关的病理变化,包括炎症、纤维化和脂肪沉积。此外,CD4+细胞的耗竭与小鼠淋巴水肿模型中淋巴管发生的显著增加有关[26]。研究发现,在人体淋巴水肿活检组织中,其组织浸润的CD4+T细胞的数量与BCRL严重程度呈正相关[27]。此外,小鼠研究表明[28],通过转基因修饰或基于抗体的耗竭的CD4+T细胞消耗是预防和治疗淋巴水肿的有效手段。进一步的研究发现,T辅助细胞2(Th2)通过增加胶原蛋白的生成和促纤维化生长因子的表达来抑制淋巴细胞的生长并促进纤维化,从而影响淋巴管的生长和功能[29]。这些研究提示选择性调控CD4+T细胞和Th2细胞分化可能是治疗淋巴水肿的潜在途径。

淋巴管内皮细胞中存在内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)和诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)。淋巴内皮细胞中的eNOS在生理条件下是淋巴有力收缩所必需的。相反,在炎症条件下,iNOS表达CD11b+Gr -1+髓系抑制细胞会减弱淋巴收缩,iNOS衍生的一氧化氮(NO)还可能导致淋巴周围平滑肌细胞(SMC)的持续松弛,增加血管直径,减少正性肌力,从而降低收缩强度[30]。对iNOS进行抑制会增加淋巴泵输送频率,促进树突状细胞迁移,但它也并不能完全逆转淋巴缺陷[31]。

1.3 脂肪组织沉积及其分子机制

缺氧诱导因子(HIF),特别是HIF-1α和HIF-2α亚型,是控制组织缺氧和炎症的适应性反应的重要介质[32]。研究表明,淋巴水肿的特征是LEC的HIF-1α增加,但HIF-2α表达降低[33]。小鼠淋巴管淤滞的炎症反应会使早期巨噬细胞表达HIF-1α[34]。与HIF-1α的基因沉默相比,敲除淋巴内皮细胞特异性(LEC特异性)HIF-2α的小鼠遭遇淋巴损伤后伴有严重的皮肤增厚、淋巴面积增加、病理性淋巴芽加剧,淋巴血管重塑等明显的病理性特征。同时,淋巴水肿皮肤的NIR成像显示LEC HIF-2α KO小鼠的液体吸收能力急剧降低,淋巴毛细血管渗漏增加[35]。因此,检测HIF-1α或许可以作为早期淋巴水肿确诊的辅助工具,但增加HIF-2α活性的方法更具有潜在治疗淋巴水肿的应用前景。

脂联素是激活脂肪细胞的晚期标记物,在动物淋巴水肿组织和淋巴水肿患者的血清中均可观察到脂联素水平升高[36]。脂联素作为淋巴管对损伤反应的新型调节剂,会直接激活LEC中淋巴管的生成信号[37]。同时,脂联素改善淋巴水肿的程度部分取决于其促进淋巴管功能的能力。淋巴管的功能障碍引发各种病理状况,包括淋巴水肿和炎症[38]。淋巴水肿的小鼠模型显示出与临床淋巴水肿相似的病理发现,包括脂肪沉积和纤维化,研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)是另一种关键的脂肪生成转录因子,其与脂联素的表达较为相似,该研究表明淋巴液淤滞会有效上调脂肪分化标志物的表达[39]。因此,脂联素可作为用于预防或治疗淋巴管疾病上的靶标分子。

1.4 纤维化及其分子机制

纤维化是由软组织损伤引起的,软组织引起炎症反应,随后间充质细胞(例如成纤维细胞和肌成纤维细胞)被激活。这些效应细胞沉积细胞外基质蛋白,这些基质蛋白积聚在皮肤和软组织中,导致组织特征性硬化和弹性丧失[40]。研究发现,纤维化不仅发生在皮下组织,还发生在淋巴管壁[41],这种纤维化严重影响淋巴管的功能并加重淋巴水肿。

转化生长因子β1(TGF-β1)是由急性期的巨噬细胞和疾病慢性期的成纤维细胞产生的。TGF-β1是肌成纤维细胞增殖和分化的诱导剂,TGF-β1可促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的过渡并加速胶原蛋白合成,导致纤维化[42]。抑制TGF-β1信号传导可增强淋巴管生成,而其过表达会抑制淋巴侧支的发展[43]。大量文献表明,TGF-β1通路是调节许多器官系统纤维化的重要机制参与者[44]。事实上,在小鼠和患者的淋巴水肿组织中均发现TGF-β1水平升高,TGF-β1阻断抗体在动物模型中可减少纤维化并改善淋巴功能,使用具有显性阴性TGF-β1受体的动物模型观察到相同的现象[45]。研究发现,TGF-β1的表达后以白细胞介素-13(IL-13)和血清白介素-4(IL-4)细胞因子表达为特征的2种反应可调节淋巴水肿发展过程中的软组织纤维化,阻断IL-4和IL-13后可减弱淋巴水肿并改善纤维化和淋巴功能[46]。此外,IFN-γ也可能受TGF-β1的表达上调,从而抑制淋巴特异性基因的表达,减少淋巴管生成,促进淋巴管退化[47]。

2 中医对BCRL的认识

中医经典中虽未记载淋巴水肿之名,但根据其病因病机及临床症状,可将BCRL归因于“水肿”的范畴。《内经》云：“诸湿肿满,皆属于脾”脾气亏虚,则土不制水,水气泛溢肌肤而成水肿[48]。《诸病源候论·虚劳四肢逆冷候》记载：“四肢为诸阳之末,得阳气而温,而脾肾阳虚则水湿不得运化,积蓄成毒而为上肢肿胀”[49]。《医宗金鉴》指出：“乳岩由肝脾两伤,气血凝结而成”[50]，可见“气滞血瘀”是乳腺癌的发病基础,日久则凝聚为坚实有形之物。手术虽可移除有形之物,但“久病必瘀”,其病本质仍然不变。《金匮要略》中记载：“血不利则为水”[51],其意为血液如果流动不通,外溢则发为水病。后代医家据此认为,阳气不足而致血液运行不畅,血液瘀滞则可形成水肿,长期水肿使气血运行受阻,加重了气滞血瘀,气滞与血瘀两者互为因果,导致病情逐渐加重,形成恶性循环[52]。根据各医家的中医理论,BCRL发生的根本原因可归纳为阳气亏虚、阴寒凝结,同时又因乳腺癌手术耗伤人体气血,伤及局部脉络,气血亏虚、运行受阻继而引发水肿[53]。

3 中医药治疗BCRL的临床研究进展

3.1 针刺、艾灸治疗BCRL的临床研究

有临床荟萃分析报道显示针灸疗法不仅可以减轻BCRL患者的上肢肿胀,还能改善主观疼痛和不适,且安全有效[54]。而Bao等[55]通过观察73例中度BCRL患者,针灸组(AC)36例和常规护理对照组(WL)37例,AC组每周针刺2次,疗程6周,WL组患者从基线开始等待大约6周后接受针灸治疗,方法同AC组。以两手臂间的周长和生物阻抗的差异为疗效评估指标,研究结果显示在患肢行针灸治疗的方案似乎是安全且耐受性良好的。但在并发淋巴水肿治疗的预处理患者中,它并没有显著降低BCRL。结合其它研究结果提示未来的研究可能需要热(艾灸)或电(电针)来改善针灸的潜在治疗效果。Wang等[56]将48例BCRL患者分为治疗组和对照组,各24例,治疗组选取臂臑、手五里、外关、肩贞、肾俞、阿是穴,行每2 d进行30 min的灸疗,对照组每2 d进行30 min的气动循环治疗,并每天穿着紧身衣,疗程4周。研究结果发现艾灸能有效地减少了患侧手臂的周长,减轻患侧手臂肿胀的主观症状和疲劳。Yeh等[57]设计了一项针对多中心,三臂平行试验,将108名BCRL患者以等比例随机分配到本地分布穴位(LA)组,本地远端穴位(LDA)组和候补名单(WL)组,LA和LDA组在8周内行20次温针灸治疗,WL组在研究结束后接受20次温针灸治疗,以周长差异的平均变化为主要疗效评价指标,来确定温针灸治疗BCRL的有效性。旨在确定局部远距离穴位联合或局部分布穴位联合在治疗BCRL中是否更有效。

目前,关于针灸治疗BCRL的临床报道较多,但由于缺乏统一的标准评判,尚未建立最有效的针灸处方,且鲜有关于针灸减轻淋巴水肿机制探讨方面的研究报道,未来我们将进一步研究针刺腧穴并且探寻针灸改善淋巴水肿的分子机制。

3.2 中医康复治疗BCRL的临床研究

在BCRL的治疗中,中医康复治疗通常包括自我教育、皮肤护理、减充血运动、加压包扎和手动淋巴引流几个方面。Margaret等[58]进行了一项平行的3臂、多中心、随机试验研究。将120名BCRL患者,随机分为第1组(仅白天压缩衣标准护理)、第2组(白天压缩衣加夜间压缩绷带)和第3组(白天压缩衣加夜间压缩衣),疗程24周,以手臂淋巴水肿量为主要疗效指标,试验结果表明:无论是通过使用加压绷带还是通过使用夜间加压系统服装,增加夜间加压都能显著改善手臂淋巴水肿体积。一项关于复杂物理治疗和多模式方法对BCRL的影响的随机对照试验的系统评价和荟萃分析结果显示:高质量的证据表明,复杂的物理治疗对控制上肢总体积的多模式方法具有更显著的影响,证实了当前临床实践在治疗BRCL方面没有变化。未来的研究应旨在确定治疗方式在近期、短期和长期的具体效果[59]。对于容易反复发作的淋巴水肿的中医康复手段治疗,未来我们还需要更多的探索研究。

3.3 中医药治疗BCRL的临床研究

临床上利用中医药治疗改善BCRL具有一定的优势,主要采取益气活血化瘀、利水渗湿、健脾利湿等辨证施治方法。范洪桥等[60]基于“血不利则为水”理论治疗淋巴水肿，主张以益气温阳治其本,“气”“血”“水”同治为主,连粉红等[61]则认为活血利水是关键。另一方面临床医师根据利水消肿的经典方,如防己黄芪汤、黄芪桂枝五物汤、四妙勇安汤等加减进行治疗。通过回顾有关中医药治疗淋巴水肿的文献研究[62],进行系统评价分析,结果发现在20项研究中,大多数研究报告的结果是水肿体积减少和症状改善。然而未来还需要进一步的证据来确定使用中医药治疗淋巴水肿的确切有效性。拟通过对200例BCRL患者行多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究,以绝对减少的肢体体积的比例作为疗效评定标准,疗程8周,验证五灵散治疗BCRL相对于安慰剂的疗效并评估其安全性,该方案如果适用将为未来的大规模临床试验研究提供指导和参考[63]。此外，临床医师亦根据自己对疾病的认识,运用自拟方进行治疗BCRL。霍岩[64]通过自拟消肿汤对淋巴水肿患者进行干预,得出其可有效提高患者临床治疗总有效率,值得广泛应用。

4 总结和展望

BCRL发展是一个恶性循环过程,其中淋巴淤滞、慢性炎症、脂肪组织沉积和纤维化均为其病理生理学特征,这些病理过程涉及复杂的细胞和分子机制。创伤、感染、手术等引发淋巴淤滞,打破了间质液体产生和淋巴转运能力之间的平衡,淋巴系统功能超负荷运转使得淋巴管损伤并激活慢性炎症反应,随后进一步的淋巴损伤和瘀血导致真皮和皮下组织中巨噬细胞、CD4+T细胞等炎性细胞被浸润,随后释放TGF-β1、IFN-γ等细胞因子[65]。脂肪组织的细胞异常和炎症成分的失衡也是加剧淋巴水肿形成的原因。脂肪组织的病理变化会引发肥胖,有研究报道巨噬细胞与脂肪组织相互作用,通过产生HIF-1α和脂联素等炎症介质引发脂肪组织炎症[66]。同样,纤维化肿胀由于其高度可变的后遗症和进行性及不可逆转性,即使手术后BCRL不会复发,也会严重影响患者的生活质量[67]。

总之,减轻水肿并改善临床症状,是BCRL迫切需要解决的问题。上肢淋巴水肿与三阳经络、三阴经络密切相关,针灸无疑是一种有希望的治疗BCRL的干预方法[68],研究报道通过使用金属针刺激患者的经络系统,改善循环使阻塞的淋巴管流动,这有助于横纹肌接触,并促进淋巴回流,减少BCRL患者身上的肿胀,缓解水肿疼痛[69]。目前有关针灸治疗BCRL的病理生理变化和探索其潜在疗效,仍需我们进行大量研究。