王 晖，王芳涛，范跃祖

同济大学附属同济医院普通外科，上海 200065

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，且多数确诊时已属晚期。尽管近年以手术为主的综合治疗已取得一定成效，但患者预后并未得到根本改善，因而严重威胁到人类健康［1-2］。由于淋巴结转移是结直肠癌最常见的转移方式，与结直肠癌患者预后密切相关［3］；而肿瘤淋巴管生成是肿瘤淋巴转移的分子生物学机制，故本文试图阐述肿瘤淋巴管生成和结直肠癌淋巴管转移的相关性和分子机制，以便为抗结直肠癌淋巴管生成治疗提供思路。

1 肿瘤淋巴管生成及其分子调控机制

自1989年血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被发现后［4］，VEGF 家族蛋白在血管生成和淋巴管生成方面的作用就被广泛证实。研究表明，VEGF 家族蛋白主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D，其发挥作用主要依靠血管/淋巴管内皮细胞上表达的三类酪氨酸激酶受体，即VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3（vascular endothelial growth factor receptor-1、-2、3），它们以二聚体的形式发挥功能，其中VEGFR-1 和VEGFR-2主要调节血管生成，VEGFR-3 主要调节淋巴管生成。VEGFR-3 通过与VEGF 家族蛋白成员VEGFC、VEGF-D相结合而被激活，激活后VEGFR-3促进淋巴管内皮细胞的增殖、迁移，最终促进淋巴管生成［5］。此外尚有研究表明，在结直肠癌中与VEGFA 蛋白结合的VEGFR-2 受体除了参与血管生成的调控作用外，还在淋巴管生成中发挥重要作用（图1）［6-7］。

图1 淋巴管生成生长因子及其在淋巴管内皮细胞上表达的受体Fig.1 Lymphangiogenic growth factors and their receptors in lymphatic endothelium

研究表明，VEGF-C，-D/VEGFR-3 信号通路或蛋白在一些肿瘤高表达，并参与了一些肿瘤的分子调控机制。……