付 燕，龚福永，王艳红，朱 燕

（云南省昆明市妇幼保健院药学部，云南 昆明 650000）

新生儿高胆红素血症（NHB）患儿多数预后良好，于出生后1～2 周内消退，也可持续2～4 周，少数可发展为急性胆红素脑病及核黄疸［1］。妊娠期综合征、遗传因素、溶血症、早产、窒息、感染、喂养方式等是引起NHB 的主要原因，但NHB 往往由围产期及产后等多种危险因素综合作用造成［2］。维生素D 具有参与骨代谢、免疫调节、氧化应激、调控细胞分化等生理功能，与多种疾病相关［3］，且为妊娠期的重要微量营养物质，不仅参与调节胎盘功能，还是促进胎儿生长、发育的重要激素；同时，妊娠期维生素D缺乏与不良围产期结局有关，包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、早产、低出生体质量等［4］。本研究中探讨了孕晚期产妇血清维生素D水平与NHB 的相关性，以期为妊娠期合理补充维生素D 提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：胎龄不少于37周；新生儿出生体质量不低于2500 g；阴道分娩、单胎、初产；产妇自然受孕，且在医院产科行常规体检；新生儿符合NHB诊断标准［5］。

排除标准：新生儿ABO 溶血症；新生儿红细胞酶缺失；新生儿肝炎、胆管阻塞等胆汁排泄障碍，发育畸形，遗传代谢性疾病；胎儿宫内窘迫；胎盘、脐带异常；妊娠期合并症或可能影响体内维生素D水平的疾病，如慢性肝脏、肾脏疾病，骨代谢疾病，甲状旁腺疾病。

研究对象选择与分组：选取我院2020年1月至12月收治的产妇308 例及其新生儿308 例，随机分为对照组和试验组。其中，试验组产妇154 例及其诊断为NHB患儿154 例，对照组为同期门诊随访产妇154 例及其健康新生儿154例。

1.2 方法

采取回顾性研究，采用计算机检索PubMed，Embase，Cochrane，CNKI，WanFang 数据库中NHB 的相关文献，总结其影响因素，基于此收集医院电子病历系统和孕产手册中两组产妇及其新生儿的临床资料，包括分娩年龄、居住地、分娩季节、孕晚期血清25-羟维生素D［25（OH）D］水平、孕晚期维生素D 补充、羊水污染、喂养方式、新生儿性别及总胆红素水平。

1.3 观察指标

采集孕晚期孕妇的空腹静脉血5 mL，离心（转速为3500 r/ min）10 min，分离血清，采用iFlash3000 - A 型全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒测定孕晚期血清25（OH）D水平；新生儿出生后，于次日清晨采集其静脉血2 mL，采用贝克曼AU5800型全自动生化分析仪测定新生儿血清总胆红素水平，采用杰韦弗JH-201B型经皮胆红素仪测定新生儿皮肤黄染情况，每日1 次，间接监测血清总胆红素水平变化。所有操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

妊娠期女性维生素D 水平［6］：25（OH）D 水平超过30 ng/ mL 为正常；25（OH）D 水平为20～30 ng/ mL 为不足；25（OH）D 水平低于20 ng/ mL 为缺乏。孕晚期维生素D 补充［6］：补充维生素D 400～600 IU/ d 为正常；间隔不低于1 d 未补充维生素D 400～600 IU/ d 为间断；未补充维生素D为未补充。血清总胆红素水平［5］：血清总胆红素水平低于221 μmol/ L 为轻度NHB；221～342 μmol/ L 为 中 度NHB；高 于342 μmol/ L 为 重 度NHB。根据试验组患儿血清总胆红素水平分为重度、中度、轻度NHB组。

1.4 统计学处理

采用EpiData 3.0 软件建立数据库，采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料呈正态分布时以±s表示，行t检验；呈偏态分布时以中位数（四分位数间距），即［M（P25，P75）］表示，行秩和检验。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。采用Logistic 回归分析检验NHB 的危险因素，采用Spearman 相关性分析检验危险因素与新生儿血清总胆红素水平的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇及新生儿临床资料比较

两组产妇分娩年龄、居住地、分娩季节、羊水污染、喂养方式，以及新生儿性别均无显著差异（P＞0.05）；与对照组比较，试验组产妇孕晚期血清25（OH）D 水平显著更低，孕晚期维生素D 补充显著更少，新生儿血清总胆红素水平显著更高（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组产妇及新生儿临床资料比较（n=154）Tab.1 Comparison of maternities′ general data and their newborns between the two groups（n=154）

2.2 NBH 危险因素的Logistic 回归分析

以孕晚期维生素D补充方式、孕晚期血清25（OH）D水平为自变量，以是否发生NHB（无=0，有=1）为因变量，行多元Logistic回归分析。结果见表2。

表2 NHB危险因素的Logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors of NHB

2.3 新生儿血清总胆红素水平危险因素的Spearman相关性分析

以孕晚期维生素D 间断、未补充及孕晚期血清25（OH）D 水平为自变量，以新生儿血清总胆红素水平为因变量，行Spearman 相关性分析。结果孕晚期维生素D 间断及未补充、孕晚期血清25（OH）D 水平与新生儿血清总胆红素水平均呈负相关（r=-0.658，-0.379，-1.874，P=0.046，0.021，0.000）。

2.4 试验组产妇孕晚期血清25（OH）D 水平比较

结果见表3。

表3 试验组孕晚期血清25（OH）D水平与NHB发生程度的关系［M（P25，P75），ng/mL］Tab.3 Correlation between serum 25（OH）D level in the third trimester of pregnancy and the degree of NHB in the test group［M（P25，P75），ng/mL］

3 讨论

50%～80%的新生儿在出生后第1 周出现黄疸，当总胆红素水平超过5 mg/ dL 时，巩膜和皮肤会呈淡黄色［7］。NHB 可能引起神经功能永久性缺损和死亡等。任何引起胆红素生成增加、代谢及排泄障碍的问题都可能造成NHB，但仍有10%～50%的NHB患儿病因不明［8］。

维生素D对于人体骨骼的健康发育、生长和维护至关重要，同时被认为是通过调节细胞增殖、分化和凋亡来调节先天免疫和适应性免疫的重要调节剂。妊娠期间维生素D可对胎盘植入、血管生成、免疫调节、氧化应激、细胞增殖、炎性反应、血糖稳态产生影响［2-4］。维生素D已被部分国家推荐为孕妇和婴幼儿的补充剂，并强调了在食物中添加维生素D的重要性。孕妇和婴幼儿中普遍存在维生素D 缺乏症，缺乏率为45%～90%，其中61%的婴幼儿缺乏率达96%［9］，这可能由阳光照射不足、富含维生素D 的饮食不足和纯母乳摄入导致。研究表明，在孕妇的饮食中添加维生素D 与NHB 的减少有关［10］，且NHB 的发生与孕妇血清维生素D 水平呈负相关［11-13］。但也有研究表明二者间无显著相关性［14］。本研究中妊娠期产妇孕晚期血清25（OH）D水平越低，分娩后患儿总胆红素水平就越高，且NHB严重程度与孕晚期血清维生素D水平有关，结果与文献［11-13］一致。

妊娠期女性在怀孕期间的维生素D 水平决定了子代生命早期的维生素D 状态，尤其是孕晚期3 个月内维生素D的补充剂量，其次是出生季节［15］。母体25（OH）D是胎儿维生素D 的主要来源，脐带血25（OH）D 水平平均比母体低25%，同时维生素D 水平也影响胎盘功能，可维持胎儿在子宫内的最佳发育环境［16］。一项随机对照试验结果显示，妊娠期糖尿病孕妇补充钙剂及维生素D 可降低剖宫产率及巨大儿、NHB 的发生风险，可能与肝脏参与维生素D合成，并在间接胆红素转化和高胆红素血症病理生理学中发挥重要作用有关［17］。MUTLU等［11］证实了足月儿维生素D 水平与NHB 之间的关系，并比较了NHB 患儿与健康婴儿的维生素D 水平。结果显示，对照组和试验组的25（OH）D水平差异显著（P=0.01）；同时，新生儿维生素D水平与甲状旁腺激素呈显著负相关（r＜0，P=0.03）。FISHER 等［18］发现，血清25（OH）D水平低于25 nmol/L 可能是血清高胆红素的可靠预测指标。维生素D 与NHB 的关系机制主要包括：1）促红细胞生成素是促进红细胞生成的主要激素，间接胆红素多由衰老的红细胞或部分未成熟的红细胞分解形成，维生素D可降低促红细胞生成素水平，故维生素D缺乏可能会增加新生儿黄疸的发生［19］。2）新生儿红细胞易发生氧化损伤，维生素D 具有一定的抗氧化作用，故维生素D 有助于防止红细胞氧化损伤引起的胆红素水平升高［20］。3）“游离激素假说”指出，维生素D 受体主要位于滋养层中，维生素D 通过该受体发挥生物学效应［21］。通过维生素D 受体，游离25（OH）D 可直接调节滋养细胞的分化和人绒毛膜促性腺激素的产生，并刺激雌二醇、孕酮、维生素D结合蛋白的分泌。上述激素支持子宫胎盘的血液流动和胎盘新生血管的形成，从而促进胎儿生长。同时，维生素D 会刺激肝脏合成维生素D 结合蛋白，其变化可能会改变游离25（OH）D 的水平及与其之间的关系。血清25（OH）D和维生素D结合蛋白水平较高的女性所孕育的新生儿发生严重黄疸的可能性较低［22］。

综上所述，孕晚期产妇血清维生素D 水平与NHB患儿胆红素水平呈负相关，妊娠期间应积极补充维生素D，降低NHB 发生率。不足之处在于，本研究中纳入回顾性研究的样本量较小，且目前关于维生素D水平与NHB 风险关系的机制研究较少，后续还需更多大样本、多中心、高质量的前瞻性研究。