严兆兰，祖红梅，蔡长霞，魏 巍

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是危及全球人类健康的重大公共卫生问题[1-3]。HBV感染为一复杂的过程，通常是感染者免疫系统与病毒相互作用，诱发疾病。国内CHB患者常以垂直传播，即母婴传染感染多见。通常，多数感染者会长期处于血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)低水平的状态，系处于免疫耐受期，这些群体被认为是慢性HBV携带者[4，5]。CHB患者病情进展可能受病毒载量、病毒基因型和机体免疫功能状态的影响[6，7]。目前，现有CHB相关指南中对抗病毒治疗的适应证为血清ALT≥2×正常值上限(ULN)者，而对于血清ALT处于2×ULN以下的低水平状态感染者，则不推荐抗病毒治疗。多项研究报道称28%～37% 血清ALT低水平HBV感染者存在肝组织学改变，即存在肝组织炎症坏死或/和肝纤维化。如果不进行肝活检检查，这部分“患者”可能会遗漏了抗病毒治疗的机会，对预后产生不良影响[8，9]。本研究旨在分析血清ALT低水平的HBV感染者临床特征，为寻求进一步处理，提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年1月～2021年3月我科诊治的HBV感染者226例，男性146例，女性80例；平均年龄为(34.6±8.4)岁。诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的标准[10]，纳入人群血清ALT<2×ULN，既往未予以抗病毒治疗，3个月内未使用过降低肝酶药物。排除标准：合并其他嗜肝病毒感染、合并酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病或自身免疫性肝病，排除经影像学检查提示存在肝硬化、合并肝脏或其他部位恶性肿瘤，排除妊娠或哺乳期妇女。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 血液和血清检测 使用日本Sysmex公司生产的Sysmex 2100型血细胞分析仪检测血常规；使用瑞士Roche公司生产的Cobas ISE800型生物化学分析仪检测血生化指标；使用瑞士Roche公司生产的Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan 48系统及其配套试剂检测血清HBV DNA水平(检测下限为12 copies/ml)。

1.3 肝活检 在超声引导下施行肝穿刺活检，使用MC1816型18 G一次性全自动肝活检针(Bard公司，美国)。穿刺获得肝组织长度超过1.5 cm，用10%甲醛溶液固定、石蜡包埋，行HE染色、网状纤维染色和Masson染色，由本院病理科医师独立阅片，采用Scheuer评分系统评价肝纤维化分期(F0～F4期)，采用组织学活动指数(HAI)评价肝组织炎症活动度分级(G0～G4级)。将肝组织炎症活动度分级或肝纤维化分期≥G2S2定义为显著性肝组织学病变。

2 结果

2.1 肝组织学检查情况 在226例HBV感染者中，经肝组织学检查，发现显著肝组织病变104例，非显著肝组织病变122例。

2.2 两组临床资料比较 按照血清ALT<40 U/L临床诊断为HBV携带者125例，将血清ALT水平>40 U/L诊断为CHB患者101例；CHB患者男性、显著肝组织学病变、血清AST水平、肝组织纤维化分期和炎症活动度分级显著高于HBV携带者(P<0.05，表1)。

表1 两组临床资料比较

2.3 显著与非显著肝组织学病变患者临床资料比较 显著组血清HBV DNA、PLT、ALT、AST、肝肝组织纤维化分期和炎症活动度分级等与非显著组比差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 显著与非显著肝组织病变患者临床资料比较

3 讨论

本研究表明在血清ALT低水平的HBV感染者中近一半(46.0%)存在显著肝组织学病变。在所纳入的研究对象中发现血清ALT轻度升高比血清ALT正常者存在更多的肝组织学改变病例，血清AST水平升高者更多的也已存在显著的肝纤维化和肝组织炎症活动状态。本研究还发现血清HBV DNA和外周血PLT计数也均与显著肝组织学病变存在显著性相关。

先前的研究报道与我们的研究结论是相似的。在血清ALT低水平的CHB患者中，37%患者肝活检检查结果提示存在显著性纤维化和炎症表现，对于40岁以上的血清ALT高水平HBV感染者需要考虑肝活检[11]。不过，另一项回顾性研究报道称在血清ALT低水平的CHB患者中显著肝组织学改变病例是少见的[12]。该研究与其他众多报道结论不一致的原因可能的解释是由于年龄和机体免疫功能状况存在差异。先前研究证实血清HBV DNA水平与CHB患者肝细胞癌和肝硬化的发生相关，而后者与血清ALT水平、HBV基因型和HBeAg状态无关[13]。CHB患者病情阶段是动态变化的，从早期免疫耐受期发展到后期免疫活动期，血清HBV DNA减少可能是免疫系统活性增强的重要标志，免疫系统功能活性增强的持续时间越长，肝脏炎症活动度和肝纤维化风险就越高[14-16]。本研究发现显著肝组织学改变相对于非显著HBV感染者，血清HBV DNA水平显著下降，而前者肝纤维化分期和肝组织炎症活动度分级均明显高于后者，这些结果也验证了前者处于免疫系统功能活性增强状态。既往研究证实，对于HBeAg阴性、血清ALT低水平的CHB患者的确很少出现肝脏疾病组织学上的显著变化[17-19]。然而，有研究称在年龄偏大和血清ALT较高水平的CHB患者，血清HBeAg阳性可能表明免疫清除失败，从而导致肝纤维化发生的风险更高[20-22]。对于血清ALT处于低水平和HBsAg阳性的CHB患者，每隔半年需要评估血清ALT和HBV DNA水平变化，建议必要时行肝活检检查和给予抗病毒治疗[23]。另外，我们发现血清ALT正常组和血清ALT轻度升高组外周血PLT计数并无显著性差异。在血清ALT轻度升高的CHB患者血清GGT水平和外周血PLT计数均与显著肝组织学改变存在显著性相关，而在血清ALT正常者仅有外周血PLT计数与肝病病情显著相关[24]。先前研究表明外周血PLT计数减少与肝纤维化的进展密切有关，主要原因是CHB患者可能存在导致血小板生成素减少的原因[25]。

综上所述，对于血清ALT低水平的HBV感染者，多数人群已经存在显著的肝组织炎症和不同程度的肝纤维化。在临床实践中，需要观察有意义的线索，及时进行肝组织病理学检查，以评估病情，及时给予抗病毒治疗，以利于改善预后。