吴恩海 丁莉莉 张丽卿

[河北省邯郸市第一医院东区(邯郸市精神病医院)精神科，河北 邯郸 056001]

双相情感障碍(bipolar disorder，BD)是一类区别于正常情绪波动起伏的心境障碍，通常表现为既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作，躁狂与抑郁两症状以循环、交替、反复或混合等多样形式发作，可严重刺激患者精神状态，降低其日常生活能力和社会功能[1-2]。BD躁狂发作时以情绪高涨、思维奔逸、意志增强的“三高”症状为特征，同时由于活动多，体力过度消耗，患者可伴随出现体质量下降，甚至虚脱、衰竭，因此及时有效的控制症状发作是治疗BD躁狂的首要目标[3]。西医临床治疗主要采用丙戊酸盐、碳酸锂、喹硫平等情绪稳定剂治疗，但起效慢，不良反应多，停药后复发率高，疗效不尽人意[4-7]。2018年7月至2019年7月，我们采用加减通窍活血汤联合富马酸喹硫平片治疗BD躁狂发作57例，并与单纯采用富马酸喹硫平片治疗57例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部114例均为河北省邯郸市第一医院东区(邯郸市精神病医院)精神科收治的BD躁狂发作住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组57例，男36例，女21例；年龄18～53岁，平均(27.85±3.67)岁；病程6个月～5年，平均(3.39±0.59)年。对照组57例，男33例，女24例；年龄18～55岁，平均(28.42±3.74)岁；病程7个月～6年，平均(3.26±0.73)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)》中BD躁狂发作的诊断标准[8]：以心境高涨为主，与其处境不相称，可以从高兴愉快到欣喜若狂，某些病例仅以易激惹为主，病情轻者社会功能无损害或仅有轻度损害，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状，以前至少有一次抑郁发作。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》中关于狂病痰火扰神兼气血瘀滞证的诊断标准[9]，以精神亢奋，躁扰喧狂不宁，毁物打骂，动而多怒为特征。气血瘀滞证：躁扰不安，恼怒多言，甚则登高而歌，或妄闻妄见，面色黯滞，胸胁满闷，头痛心悸，舌质紫黯有瘀斑，脉弦数或细涩；痰火扰神证：彻夜不眠，头痛躁狂，两目怒视，面红目赤，甚则狂乱莫制，骂人毁物，逾垣上屋，高歌狂呼，舌质红绛，苔多黄腻或黄燥，脉弦大滑数。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄18～60岁，为首次确诊，既往未接受抗精神病药物治疗；倍克-拉范森躁狂量表[10](BRMS)评分≥18分；患者及家属知情同意并签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会审核批准。

1.2.3 排除标准 存在自杀倾向者；精神分裂症者；由于躯体疾病或滥用药物所致BD者；患有心、肝、肾等器官严重功能障碍者；对本研究所用药物过敏者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予富马酸喹硫平片(苏州第壹制药有限公司，国药准字H20030742，规格25 mg/片)治疗，第1天给药总剂量100 mg，此后每日增加100 mg，到第5天增加200 mg，第6天给药总剂量达到800 mg后维持治疗，连续治疗8周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合加减通窍活血汤治疗。药物组成：麝香(研末冲服)0.3 g，当归15 g，川芎15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，红花10 g，郁金15 g，石菖蒲12 g，胆南星10 g，黄芩15 g，柴胡15 g，大枣15 g，甘草10 g。日1剂，水煎取汁400 mL，分早、晚2次温服，连续治疗8周。

1.3.3 疗程 2组均治疗8周统计疗效。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 躁狂症状 比较2组治疗前及治疗3 d、2周、4周、8周躁狂症状改善情况，采用BRMS进行评价[10]，共包括工作、动作、语言、性欲、吵闹等11项，采用5级评分法，评分越高表示躁狂症状越严重。

1.4.2 精神和抑郁症状情况 比较2组治疗前及治疗8周精神和抑郁症状变化情况，精神症状采用阳性和阴性精神症状评定量表(PANSS)[11]评价，包括7项阳性量表、7项阴性量表、16项一般精神病理量表，采用7级评分法，评分越高表示精神症状越重。抑郁症状采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)[12]进行评价，包括情绪、认知障碍、体质量、躯体及精神性焦虑等7个方面内容，采用5级评分法，评分越高表示抑郁症状越重。

1.4.3 认知功能 比较2组治疗前及治疗8周认知功能改善情况，包括抽象思维能力、记忆学习能力、持续性注意力，分别采用威斯康星卡片分类测验(WCST)[13]、言语记忆测验(HVLT-R)[14]、视听觉注意力持续操作测验(CPT)[15]评价，均是评分越高认知功能越好。

1.4.4 实验室指标 比较2组治疗前及治疗8周血清脑源性神经营养因子(BDNF)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平变化情况，均采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测，试剂盒购自北京浩轩凯文生物科技有限公司。

1.4.5 副反应 比较2组治疗3 d、2周、4周、8周副反应发生情况，采用副反应量表(TESS)[16]评分进行评价，包括头晕、头痛、嗜睡、消化不良、乏力等，评分越高表示副反应越明显。

1.5 疗效标准 根据患者治疗后BRMS评分改善情况进行评价[10，17]。临床治愈：临床躁狂症状基本消失，BRMS评分下降>75%；显效：临床躁狂症状明显缓解，BRMS评分下降>50%，≤75%；有效：临床躁狂症状有改善，BRMS评分下降>25%，≤50%；无效：临床躁狂症状无改善或加重，BRMS评分下降≤25%。总有效率=临床治愈率+显效率+有效率。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率94.74%(54/57)，对照组77.19%(44/57)，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前及治疗3 d、2周、4周、8周BRMS评分变化比较 2组治疗3 d、2周、4周、8周BRMS评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗3 d、2周、4周、8周BRMS评分与对照组同期比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。见表2。

表2 2组治疗前及治疗3 d、2周、4周、8周BRMS评分变化比较 分，

2.3 2组治疗前及治疗8周PANSS评分、HAMD评分比较 2组治疗8周PANSS评分、HAMD评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗8周PANSS评分、HAMD评分与对照组治疗8周比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。见表3。

2.4 2组治疗前及治疗8周WCST评分、HVLT-R评分、CPT评分比较 2组治疗8周CPT评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均增加，WCST评分、HVLT-R评分虽然也有增加趋势，但比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗8周CPT评分与对照组治疗8周比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组高于对照组。见表4。

表3 2组治疗前及治疗8周PANSS评分、HAMD评分比较 分，

表4 2组治疗前及治疗8周WCST评分、HVLT-R评分、CPT评分比较 分，

2.5 2组治疗前及治疗8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平变化比较 2组治疗8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，BDNF水平增加，IL-1β、TNF-α水平降低。治疗组治疗8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平与对照组治疗8周比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组改善均优于对照组。见表5。

表5 2组治疗前及治疗8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平变化比较

2.6 2组治疗3 d、2周、4周、8周TESS评分情况比较 2组治疗3 d、2周、4周、8周TESS评分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但2组治疗2、4、8周TESS评分与本组治疗3 d比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均升高。见表6

表6 2组治疗3 d、2周、4周、8周TESS评分情况比较 分，

3 讨论

BD是既有抑郁又有躁狂发作的一种精神疾病，相关数据显示，BD初发年龄大多在20～30岁，全球平均患病率在2%～3%，我国患病率约0.6%[18]。BD躁狂发作时由于可伴有冲动行为和攻击行为，造成自伤或伤人，因此更易受到临床关注[19]。研究表明BD躁狂发作通常与患者中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)功能降低，或多巴胺(DA)持续亢进有关，继而导致其情绪、思维和行为异常[20]。富马酸喹硫平片是一种新型非典型抗精神病药物，可通过阻断和调节中枢5-HT和DA受体达到镇静功效，且安全性高，作用于DA中D1、D2等不同受体亚型，在治疗BD躁狂发作方面效果显著，但长期服用仍有一定的副反应[21-22]。

中医古籍中虽无BD躁狂的病名记载，但根据其临床表现应属狂证、狂病等范畴，早在《内经》就有关BD躁狂的具体阐述。《灵枢·癫狂病》记载“狂始生，先自悲也，喜忘、苦怒、善恐者得之忧饥……狂始发，少卧不饥，自高贤也，自辩智也，自尊贵也，善骂詈，日夜不休……狂言，惊，善笑，好歌乐，妄行不休者，得之大恐……狂，目妄见，耳妄闻，善呼者，少气之所生也。”《素问·阳明脉解》记载“病甚则弃衣而走，登高而歌，或至不食数日，逾垣上屋，所上之处，皆非其素所能也”，正是BD躁狂发作时的核心症状表现。清·王清任《医林改错》认为：“癫狂一症，哭笑不休，詈骂歌唱，不避亲疏，许多恶态，乃气血凝滞，脑气与脏腑气不接，如同作梦一样。”近代医学大家张锡纯认为，“癫狂之证，乃痰火上泛”，情志不遂、气郁化火是癫狂的始动因素,痰火血瘀阻塞心脑脉络是癫狂的核心病机,痰火的郁积与外散是癫狂转化的关键[23]。我们综合前人经验认为，BD躁狂系由于长期忧、思、郁、怒等不良情绪，导致气机不畅，气滞血瘀，肝气郁滞犯克脾土，脾失健运，痰涎内生，气郁痰结，阻滞血脉，瘀血阻滞，日久郁而化火，最终导致痰结、火郁、气滞、血瘀夹杂而生，蒙蔽清窍，脑气与脏腑之气不相接续，神机失控而发病。因此治疗应以疏肝解郁、理气活血、清心豁痰、开窍醒神为大法。通窍活血汤出自清·王清任《医林改错》，具有活血化瘀、醒脑开窍的功效[24]。我们在其基础上化裁，组成加减通窍活血汤治疗BD躁狂，方中麝香辛香走窜，可上至头巅，活血化瘀，通络开窍；当归、川芎、赤芍、桃仁、红花补血活血，化瘀通络；郁金行气活血，清心解郁开窍；石菖蒲芳香走窜，豁痰开窍醒神；胆南星清热化痰，熄风定惊；黄芩清热泻火；柴胡疏肝解郁理气，调达气机；黄芩清热燥湿，泻火解毒；大枣补中益气，养心安神；甘草调和诸药。全方配伍，共奏理气活血、豁痰开窍、养心安神之功效。现代药理学研究表明，通窍活血汤能够降低缺血后脑组织中异常升高的IL-1β、TNF-α、内皮素(ET)水平，增加降钙素基因相关肽(CGRP)水平，从而保护受损的脑组织[25]。

BRMS是临床上评定患者躁狂表现的常用量表，PANSS是评价患者一般精神症状的常用量表，HAMD则主要评价患者的抑郁情况。另有研究发现BD患者的抽象思维能力、记忆学习能力、持续性注意力等认知功能也存在不同程度的损害，这些也是其复杂多样临床表现的原因之一[26]。本研究结果显示，治疗组治疗后总有效率明显优于对照组(P<0.05)，治疗3 d、2周、4周、8周BRMS评分均低于对照组(P<0.05)，治疗8周PANSS评分、HAMD评分均低于对照组(P<0.05)，CPT评分高于对照组(P<0.05)，但WCST评分、HVLT-R评分与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示加减通窍活血汤联合富马酸喹硫平片治疗后可以明显提高临床疗效，更快更好地改善BD躁狂发作的症状表现，改善患者精神和抑郁症状，提高患者的持续性注意力，但对抽象思维能力、记忆学习能力改善不明显。

BDNF是人体内调节神经元生长、发育的神经营养因子，BDNF可促进人脑部神经元的发育、存活、分化和轴突再生，研究表明BD患者BDNF呈明显低表达水平，通过选择性上调脑区BDNF基因表达水平，可增强中枢神经系统的可塑性，对DA、5-HT能神经元的发育再生具有调节作用，修复损伤的神经元[27-28]。IL-1β、TNF-α均为临床常见的促炎因子，TNF-α参与细胞和体液免疫，IL-1β参与多种自身免疫性炎性反应，研究表明BD患者存在不同程度的免疫相关缺陷和炎性反应，IL-1β、TNF-α呈明显高表达水平，参与了BD的发病、发作过程，且与神经递质分泌、心理应激等关系密切，可导致患者食欲下降、体乏无力等，还可刺激患者中枢神经系统神经元，影响其认知功能，导致其行为异常[29-30]。本研究结果显示，治疗组治疗8周BDNF水平高于对照组(P<0.05)，IL-1β、TNF-α水平低于对照组(P<0.05)。提示联合加减通窍活血汤治疗后可明显促进BDNF表达，促进神经修复，降低IL-1β、TNF-α水平，改善免疫功能紊乱情况，抑制炎性反应。

另外，本研究还发现，2组治疗期间均发生头晕、头痛、无力、嗜睡、消化不良、乏力等不良反应，但2组不同时间点的TESS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但2组治疗2、4、8周TESS评分均较本组治疗3 d升高(P<0.05)。提示加减通窍活血汤联合富马酸喹硫平片治疗后不会增加药物不良反应，但对药物不良反应的发生也没有明显改善作用。

综上所述，加减通窍活血汤联合富马酸喹硫平片治疗BD躁狂发作痰火扰神兼气血瘀滞证疗效确切，可有效控制患者的躁狂症状，改善精神和抑郁症状，提高其持续性注意力水平，促进BDNF表达，促进神经修复，降低IL-1β、TNF-α水平，降低炎性反应，且不会增加药物不良反应，安全可靠，值得临床推广使用。但本研究不足之处为单中心研究，且随访时间短，后期有望扩大样本量，增加观察指标，以期更好地论证加减通窍活血汤的治疗效果。