戴嘉懿，周蕾

生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）是转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族亚群中的骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族成员之一，其参与调节多种细胞内的生物过程。GDF-15主要在人体胎盘、皮下脂肪组织中表达，在肾脏、胰腺、肺脏、心脏、骨骼肌也有少量表达。血液中GDF-15表达极少，当年龄增长、炎症、应激时血液中其表达水平可相应增加。越来越多的研究表明，GDF-15可能参与了心血管疾病的发病过程，并且与疾病的预后及进展相关［1-2］。为提高对GDF-15的认识，本文就GDF-15在心血管疾病中的作用机制及其临床应用进展做一综述。

1 GDF-15在心血管疾病中可能的作用机制

心血管疾病的发生和发展与多种细胞的病理改变相关，如心肌细胞肥大是心室重构的重要因素［3］，巨噬细胞形成泡沫细胞及其炎性反应与动脉粥样硬化密切相关［4］，肺血管内皮细胞的增殖及其分泌功能在肺动脉高压的进展中发挥重要作用［5］，近期研究显示，GDF-15与这些细胞的病理生理改变同样密切相关［1，6-7］。

1.1 GDF-15与心肌细胞 在心脏缺血缺氧、交感神经兴奋时心肌细胞可产生不同水平的GDF-15，但在不同疾病中其作用各不相同。在心肌梗死中，GDF-15通过激活PI3K/Akt信号通路、ERK信号通路减少心肌细胞的凋亡［8］，也可作用于Smad蛋白而促进心肌细胞肥大，对心脏起保护作用。在高血压中，GDF-15通过抑制去甲肾上腺素激活EGFR/ERK/Akt信号通路，抑制心肌肥大［9］，见图1，从而抑制心室重构。GDF-15对心肌细胞可产生不同的作用，其原因可能是实验条件的差异，或是信号通路中某些因子的亚型不同，如GDF-15作用于不同的Smad亚型产生不同的效应［6，10］，也可能是应激产生的内源性GDF-15和外源性GDF-15对心肌细胞作用不同，其具体机制还有待深入研究。

图1 GDF-15与心肌细胞Figure 1 Growth differentiation factor 15 and cardiomyocyte

1.2 GDF-15与巨噬细胞 巨噬细胞中的氧化低密度脂蛋白可诱导产生GDF-15，GDF-15激活ATG信号通路后可抑制巨噬细胞自噬，加剧IL-6相关的炎性反应，并且通过趋化因子受体2（chemokine receptor-2，CCR-2）和TGF-βⅡ型受体途径促进巨噬细胞的趋化作用和迁移，进而促进动脉粥样硬化斑块的扩大/形成［1，11］。也有研究显示，GDF-15在巨噬细胞中可激活PI3K/PKCζ/SP1信号通路，导致SP1与ATP结合盒式转运体A1（ATP-bindingcassettetransporterA1，ABCA1）启动子结合，促进ABCA1 mRNA表达，促进胆固醇的外流［12］，减缓动脉粥样硬化斑块的进展，见图2。

图2 GDF-15与巨噬细胞Figure 2 Growth differentiation factor 15 and macrophage

1.3 GDF-15与肺血管内皮细胞 肺血管内皮细胞可分泌多种血管活性物质，其肥大、增殖和凋亡与肺动脉高压的发生与进展息息相关，并在肺血管重构中发挥一定作用［5］。有研究显示，GDF-15在肺动脉高压中动态调节内皮细胞的稳态，低浓度的GDF-15（5 μg/L）可刺激内皮细胞的增殖，而高浓度的GDF-15（50 μg/L）则可抑制内皮细胞的增殖［7］。

2 血清GDF-15在心血管疾病中的临床应用进展

2.1 心力衰竭 目前众多研究表明，GDF-15是潜在的筛选射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved eiection fraction，HFpEF）的新型血清学标志物。新加坡心力衰竭结果和表型〔the Singapore Heart Failure Outcomes and Phenotypes（SHOP study） 〕研究发现，GDF-15比生长刺激基因表达蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、超敏肌钙蛋白T（high-sensitivity troponin T，hs-TnT）、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）对HFpEF的价值诊断更大，提示GDF-15更有利于心力衰竭的早期识别，NT-proBNP/GDF-15比值有助于鉴别HFpEF和射血分数降低的心力衰竭［13］。血清GDF-15水平越高，心力衰竭患者的纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级越低［14］，6 min步行距离也越短［15］。心力衰竭患者血清GDF-15水平升高可提示心肌局部缺血及骨骼肌耐力下降［16-17］。在急、慢性心力衰竭患者中，基线血清GDF-15水平和动态上升均可作为不良预后的潜在标志物［14-16，18］。PARADIGM-HF试验发现，血清GDF-15水平在ACEI和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）治疗前后无明显变化［14］，提示GDF-15在心力衰竭中的作用机制可能与肾素-血管紧张素系统无关。ACEI、ARNI等药物可改善左心功能、降低NT-proBNP水平并改善心力衰竭患者的预后，但并不能降低GDF-15水平，而高水平GDF-15可提示预后不良，这提供了新的猜想：血清GDF-15水平可能更倾向于反映心力衰竭合并多器官功能衰竭的整体病理状态，而非特异性预测心功能变化。

2.2 冠心病 稳定型冠心病和ACS患者外周血GDF-15水平均高于健康人群［19-20］，并与冠状动脉的病变程度呈正相关［20］，其可评估冠心病患者预后并提示相关并发症。血清GDF-15水平对ACS的长期和短期（发病24 h内猝死）预后均具有提示意义，其可能是通过炎症、缺氧、心肌损伤、心肌超负荷等机制影响了短期预后，而长期预后则可能与年龄及机体的慢性疾病负荷相关［21］。血小板抑制及病人疗效试验（platelet inhibition and patient outcomes trial，PLATO）显示，血清GDF-15和NT-proBNP水平能有效预测ACS患者全因死亡率，NT-proBNP对心脏相关死亡如心力衰竭导致的死亡、心源性猝死的预测价值更大，而GDF-15对其他非心血管原因的死亡预测价值更大［22］。血清GDF-15水平升高可作为ACS后并发出血、心肌梗死后发生心脏重构的预测因子［20，23］，但并不能预测ACS后再发心肌梗死［19］。对于稳定型冠心病患者，血清GDF-15水平升高与心血管死亡、猝死、心力衰竭和癌症死亡均相关［19］。在冠心病的治疗方面，血清GDF-15水平升高的患者较非升高者对侵入性治疗和高剂量他汀类药物的疗效更好，肌钙蛋白T联合GDF-15有助于指导冠心病患者是否需采取侵入性治疗［24］。PCI后血清GDF-15水平降低可作为冠状动脉血流恢复及左心室功能恢复的预测因子［25-26］。

2.3 心房颤动 最新的研究发现，血清GDF-15水平在心房颤动的诊断及并发症预测方面均具有一定价值［27-29］。血清GDF-15水平升高有助于诊断持续时间＞48 h的心房颤动，对心房颤动患者是否可接受紧急复律具有潜在的指导意义，同时血清GDF-15水平也能有效识别近期是否有心房颤动的发生［27］。血清GDF-15＞1 287.3 ng/L可作为心房颤动患者经导管消融后复发的独立预测因子［28］。另外，心房颤动合并血清GDF-15水平升高常提示血液高凝状态［29］，可作为心房颤动后发生不良心血管事件、脑卒中事件、栓塞事件及大出血、左心室或左心耳处发生血栓的独立预测因子［30-32］。

2.4 其他 血清GDF-15水平在高血压患者中明显升高，在非杓型高血压患者中升高更明显，且与主动脉硬化相关［33-35］。同时，血清GDF-15水平是独立于NT-proBNP的高血压患者并发心力衰竭和缺血性脑卒中的预测因子［33，36］。另外，血清GDF-15水平也可作为预测自身免疫性疾病患者发生心肌损伤的血清学标志物［37］。

3 小结与展望

血清GDF-15水平对于常见的心血管疾病如心力衰竭、冠心病、心房颤动、高血压均具有一定的诊断价值，有助于疾病的早期诊断，也可作为评估患者预后的指标，GDF-15与其他生物标志物联合使用可有效对患者进行危险分层及管理。在心血管疾病的临床应用价值上，GDF-15与NT-proBNP各有优势，并且在心血管疾病中的作用可能通过不同的作用机制。另外，GDF-15对冠心病患者治疗方案的选择具有重要的参考价值。目前关于GDF-15与心房颤动、高血压等疾病的关系缺乏更长期、样本更大的前瞻性临床研究，GDF-15在心血管疾病中的作用机制和信号通路以及其是否可作为心血管疾病的治疗靶点也仍待探讨。未来，GDF-15很有可能作为心血管疾病的新诊断标志物以及危险分层的重要评价指标。

作者贡献：周蕾进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；戴嘉懿进行资料收集、整理，撰写论文；戴嘉懿、周蕾进行论文的修订。

本文无利益冲突。