梁肖迪，周润津，曾婧纯，皮立宏，林兴栋，肖璐

进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一种少见的中枢神经系统变性疾病，1964年Steele、Richardson及Olszewski详细描述了其临床病理特征［1］，故又称为Steele-Richardson-Olszewski综合征或理查森综合征，其主要临床表现为姿势不稳伴反复跌倒、垂直性凝视麻痹、构音障碍及吞咽困难、运动迟缓、轴性僵直及痴呆［2］。虽然病理检查是诊断PSP的“金标准”，但目前临床主要依据其临床症状、体征及影像学表现进行诊断。PSP发病隐匿，无特异性临床表现，容易与帕金森病（Parkinson's disease，PD）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、弥漫性路易小体痴呆、皮质基底核变性相混淆。近年随着临床诊疗水平提高及影像学检查普及，PSP的误诊率明显降低。目前我国尚无PSP的流行病学调查。1999年，英国一项调查显示，PSP的患病率约为4.9/10万［3］。2003年，日本一项调查显示，PSP的患病率约为5.82/10万［4］，主要发病年龄为50～70岁，尚无≤40岁人群的发病报道，平均病程为5～9年［5］。本研究检索我国近10年PSP相关文献并分析其临床特征及诊治情况，以期为PSP的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase。中文检索词：“进行性核上性麻痹”“进行性核上性眼肌麻痹”“Steele-Richardson-Olszewski综合征”“帕金森叠加综合征”“多系统变性”；英文检索词：“PSP”“Progressive supranuclear palsy”“China”“Chinese”。检索时间为2010—2019年。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：个案报道、病例分析；（2）有明确的诊断标准及依据。排除标准：未提供具体数据的文献。

1.3 资料提取 由两位研究者独立阅读文献并提取信息，包括患者的临床特征（性别、发病年龄、发病至确诊时间、发病症状、临床表现）、辅助检查（影像学检查、量表、电生理检查、生化指标、基因检测及病理组织检查）、诊断（临床诊断、临床分型及误诊情况）和治疗、随访情况；其中发病症状和临床表现包括姿势不稳、步态异常、垂直性核上性眼肌麻痹、其他眼部症状（如复视）、肢体强直-少动、轴性肌张力异常、假性球麻痹、认知障碍、震颤、共济失调、自主神经系统损伤及精神心理行为症状［6］；根据1996年美国国立神经系统疾病与脑卒中研究所与进行性核上性麻痹学会联合推荐的诊断标准［7］及2003年修订版将PSP分为可疑、拟诊及确诊；PSP有7种临床分型，包括PSP理查森型（PSP with Richardson's syndrome，PSP-RS）、PSP帕金森综合征型（PSP with predominant parkinsonism，PSP-P）、少见的PSP纯少动伴冻结步态型、PSP皮质基底节综合征型（PSP with corticobasal syndrome，PSP-CBS）、PSP非流利变异型原发性进行性失语、PSP小脑共济失调型及PSP行为变异型额颞叶痴呆。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检出612篇文献，剔除重复文献320篇，根据文献纳入与排除标准，最终纳入58篇文献［8-65］，包含167例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 临床特征 167例患者中男113例、女53例、不清楚1例，男女比例为2.13∶1；166例患者有发病年龄，平均（64.5±9.0）岁；119例患者有发病至确诊时间，平均（3.0±1.7）年；126例患者有发病症状及临床表现，主要发病症状为肢体强直-少动55例（占43.6%）、姿势不稳46例（占36.5%），主要临床表现为假性球麻痹92例（占73.0%）、姿势不稳83例（占65.9%）、肢体强直-少动81例（占64.3%）、垂直性核上性眼肌麻痹65例（占51.6%），见图2。

图2 126例PSP患者发病症状及临床表现Figure 2 Symptoms and clinical manifestations of 126 patients with PSP

2.3 辅助检查

2.3.1 影像学检查 167例患者中124例行颅脑MRI检查，其中57例（占46.0%）显示脑实质萎缩（43例中脑萎缩），28例（占22.6%）显示脑室扩张；43例（占34.7%）MR正中矢状位呈“蜂鸟征”，33例（占26.6%）MR轴位呈“米老鼠征”；12例（占9.7%）有中脑及脑桥宽度比值，平均为（0.45±0.06）；23例（占18.5%）有中脑面积/桥脑面积比值，平均为（0.135±0.024）；24例（占19.4%）有磁共振帕金森综合征指数（magnetic resonance Parkinsonism index，MRPI），平均为（17.20±3.30）。14例行18F-FDG-PET检测，结果显示，双侧内侧前额叶皮质、腹外侧前额叶皮质、内侧丘脑、尾状核和中脑等部位葡萄糖代谢减低；5例行18F-DOPA-PET检测，结果显示，双侧纹状体多巴胺代谢减退，符合PSP影像学特征。

2.3.2 量表 167例患者中85例有简易精神状态检查量表评分，平均为（19.3±5.7）分，其中21例有粤语版简易精神状况检查量表评分，平均为（23.0±4.7）分；29例有蒙特利尔认知评估量表评分，平均为（16.6±6.5）分；10例有日常生活活动能力量表评分，平均为（54.4±27.3）分；3例有汉密尓顿焦虑量表评分，分别为6、3、11分；3例有汉密尓顿抑郁量表评分，分别为8、4、6分。

2.3.3 电生理检查 167例患者中7例行脑电图检查，其中4例正常、2例显示低功率慢波分布、1例显示不规则慢波增多；4例患者行脑干听觉诱发电位检测，其中2例正常、2例显示Ⅴ波潜伏期延长；4例患者行肌电图检查，均未见神经源性或肌源性损伤。

2.3.4 生化指标、基因检测及病理组织检查 167例患者中5例行脑脊液检验，均未见明显异常。1例患者行基因检测，显示PRNP基因未见突变，第129位氨基酸多态性呈M/M型、第219位氨基酸多态性呈E/E型。5例患者行病理组织检查，2例脑组织中杏仁核可见散在丛状星形细胞和少量神经原纤维缠结；2例脑组织见tau阳性球状神经纤维，前角神经元内可见簇状星形胶质细胞，周围白质内可见神经纤维束；2例海马内可见大量嗜银颗粒；2例海马等区域可见A-β淀粉样蛋白沉积。

2.4 诊断和治疗

2.4.1 诊断情况 167例患者中11例可疑，52例拟诊，104例确诊。39例患者有临床分型，其中33例为PSP-RS、5例为PSP-P、1例为PSP-CBS。42例（占25.1%）患者误诊，其中25例误诊为PD、2例误诊为AD、2例误诊为脑梗死、1例误诊为MSA、1例误诊为精神分裂症、1例误诊为抑郁症、1例误诊为路易体痴呆、1例误诊为后循环缺血、1例误诊为重症肌无力、1例误诊为颈脊髓病，其余6例未说明。

2.4.2 治疗情况 167例患者中74例有多巴丝肼片治疗史，其中27例治疗无效；39例好转或稍有好转，主要体现在早期运动迟缓、肢体强直僵硬方面有改善，其中2例联用卡左双多巴、1例联用苯海索、1例联用普拉克索、1例联用丁苯酞；2例症状加重，停药后缓解。29例患者有左旋多巴治疗史，其中24例无效、5例好转，其中1例联用金刚烷胺、1例联用奥拉西坦。

2.5 随访情况 167例患者中41例有随访结果，随访时间为40 d～2年。其中3例患者好转，表现为肌张力、吞咽和言语功能改善；7例患者病情稳定；10例患者病情加重，但基本生活能自理；2例患者病情恶化，表现为卧床、鼻饲饮食、生活不能自理；19例患者死亡，其中14例死于肺部感染、1例死于意外跌倒、2例死于心搏骤停、2例未说明死因。

3 讨论

目前认为，PSP与tau蛋白异常表达相关，位于17号染色体q21-22的tau位点是散发性PSP的潜在危险区［66］，tau蛋白失去微管结构，对蛋白水解酶产生抵抗，进而导致大量tau蛋白病理性聚集，形成神经元纤维缠结、神经纤维和簇状星形胶质细胞，主要分布在黑质、丘脑底核、苍白球、中脑、脑桥网状结构和丘脑［67］。因tau蛋白病理变化涉及的部位多，导致PSP患者临床症状复杂多样。本组126例PSP患者主要发病症状为肢体强直-少动55例（占43.6%）、姿势不稳46例（占36.5%），具体临床表现为走路摇晃不稳易跌倒、动作迟缓笨拙等，与既往文献报道一致［68］。随着病程进展，PSP患者除姿势不稳、肢体强直-少动外，假性球麻痹（占73.0%）、垂直性核上性眼肌麻痹（占51.6%）症状加重，患者多表现为语言障碍、构音不清、饮食呛咳、吞咽困难等，病程后期患者多需鼻饲饮食，部分患者因吸入性肺炎继发肺部感染而死亡。

本研究结果显示，本组患者男女比例为2.13∶1，发病年龄为（64.9±9.0）岁，发病至确诊时间为（3.0±1.7）年，误诊率为25.1%。与我国既往报道的PSP患者男女比例（2.6∶1）、发病年龄〔男性发病年龄为（61.7±9.7）岁，女性发病年龄为（58.1±7.7）岁〕［68］相近，但发病至确诊时间短于我国既往报道的（3.4±2.4）年［68］，误诊率低于我国既往报道的38.8%［68］，分析其原因可能与临床工作者对PSP的认识增多及影像学技术进步有关。

目前，病理检查仍是诊断PSP的“金标准”，但本研究仅5例患者经病理检查确诊，多数患者仍依据临床症状、体征及影像学表现进行诊断。本研究中124例患者行颅脑MRI平扫，多见脑实质萎缩，其中中脑萎缩为特征性表现。既往研究表明，中脑萎缩程度与PSP疾病进展程度有关［69］。MR正中矢状位呈“蜂鸟征”、轴位呈“米老鼠征”的特征性表现对临床鉴别诊断MSA与PD有益，但该特异性表现多在病程中后期出现。有学者提出，中脑面积与脑桥面积比值对PSP的诊断有益，当中脑面积与脑桥面积比值≤0.15时，其诊断PSP的特异度高达100%［70-71］。本研究中23例患者测量中脑面积∕桥脑面积比值，为（0.135±0.024）。既往研究提出，可参考MRPI鉴别诊断PSP与PD，MRPI≥13.55更倾向于PSP的诊断［69-71］。朱银伟等［25］研究结果显示，以15.29为临界值，MRPI＞15.29的PSP患者生存时间为（12.6±3.6）个月，MRPI≤15.29的PSP患者生存时间为（25.0±7.3）个月。

目前，在我国PSP有7种临床分型，本研究中33例为PSPRS、5例为PSP-P、1例为PSP-CBS，其余患者临床分型不明，提示我国PSP患者以PSP-RS为主。临床中针对PSP-P与PSPRS的鉴别诊断，主要采用18F-FDG-PET检测葡萄糖代谢水平，前者主要表现为壳核代谢降低，后者主要表现为额叶和丘脑代谢降低［72］。

PSP的治疗仍以症状靶向治疗为主，神经递质替代疗法为基本方案，如左旋多巴、γ-氨基丁酸受体激动剂可减轻运动障碍症状［73-74］，乙酰胆碱酯酶抑制剂可减轻认知功能损伤［75-76］，大剂量辅酶Q10可减轻运动障碍及认知障碍，局灶性肌张力障碍如眼睑失用、眼睑痉挛推荐肌注肉毒毒素［77］，针对假性球麻痹使用舍曲林、帕罗西汀和依地普仑［78］，而阿米替林、苯海索对全身症状有效［79］。针灸及康复训练等对眼球运动及肢体肌张力改善有一定帮助［10，64］。本研究中采用多巴丝肼片治疗的患者，好转率为52.7%（39/74），但后期患者是否存在耐药尚不确定。

综上所述，近10年我国PSP患者仍以散发为主，男性多于女性，以老年人为主，主要发病症状为肢体强直-少动、姿势不稳，主要临床表现为假性球麻痹、姿势不稳、肢体强直-少动及垂直性核上性眼肌麻痹，颅脑MRI是诊断PSP的主要影像学方法，其治疗仍以症状靶向治疗为主。

作者贡献：梁肖迪、林兴栋进行文章的构思与设计；梁肖迪、周润津、皮立宏进行文章的可行性分析；周润津、肖璐进行文献/资料收集；曾婧纯、皮立宏进行文献/资料整理；梁肖迪撰写、修订论文；林兴栋负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。