柯章敏，王丽，钱振珏，钟海

南京医科大学附属江宁医院呼吸内科，江苏南京 211100

肺癌是临床常见恶性肿瘤疾病之一，具有极高的患病率及病死率，对患者的生活、健康乃至生命安全均造成不良危害。我国是肺癌疾病高发国家，据2016年调查显示，国内肺癌患者数量超过70万，病死率超过30万。据临床统计显示，超过80%肺癌患者属于非小细胞肺癌类型，其中41%为非鳞非小细胞肺癌[1]。早期患者症状较为隐匿，因此多数患者一经确诊疾病已发展至晚期，错失最佳治疗时机。晚期非鳞非小细胞肺癌患者主要症状表现为咳血、呼吸困难等。临床治疗晚期非鳞非小细胞肺癌多采取化疗方式，常用药物包括培美曲塞、卡铂等，能够有效延长患者生存时间，但对患者免疫功能造成较大损伤[2]。而利用PD-1抑制剂则能够有效增强患者免疫功能，减轻患者化疗不良反应。该文对2019年6月—2021年6月该院收治的83例晚期非鳞非小细胞肺癌患者进行研究，分析PD-1抑制剂一线治疗的应用效果与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院收诊治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者83例为研究对象，根据双盲法进行随机分组。对照组41例，男20例，女21例；年龄18～85岁，平均（56.57±1.44）岁；26例患者疾病进展至ⅢB期，15例患者疾病进展至Ⅳ期。观察组42例，男20例，女22例；年龄18～85岁，平均（56.58±1.45）岁；25例患者疾病进展至ⅢB期，17例患者疾病进展至Ⅳ期。纳入标准：所有患者均确诊为晚期非鳞非小细胞肺癌，符合相关标准要求[3]；患者均同意参与且积极配合该次治疗研究。排除标准：其他类型肺癌患者；早期、中期肺癌患者；对治疗药物不耐受患者；预计生存时间不足3个月患者；抵触配合研究患者。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该次研究得到了该院伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 对照组 为对照组患者选择培美曲塞（国药准字H20103287）联合卡铂（国药准字H20020180）的化疗方案进行干预，其中培美曲塞使用剂量需根据病灶的表面积而定，标准为500 mg/m2，且需将其和适量葡萄糖溶液稀释后共同注入患者体内，以静脉滴注的方式给药，每次滴注时间均需在10 min以上，21 d为1个疗程。每次培美曲塞完全滴注完毕后超过30 min方可提供卡铂治疗，同样以静脉滴注方式给药，剂量标准为300 mg/m2，以葡萄糖溶液作为溶媒，滴注时间需在120 min以上。患者每次联合化疗完毕后，需为其提供适量生理盐水滴注，并叮嘱其根据医嘱口服叶酸复合维生素制剂（国药准字H10970079），抑制化疗产生的不良反应。

1.2.2 观察组 为观察组患者选择培美曲塞、卡铂联合艾瑞卡（国药准字S20190027）的化疗方案，其中培美曲塞和卡铂的给药剂量、方式和对照组完全相同。艾瑞卡同样采用静脉滴注的给药方式，剂量为200 mg/次，在滴注前需使用5 mL灭菌注射专用水对药剂进行复溶，再将其和100 mL葡萄糖溶液混合获得稀释药剂。每次静脉滴注时间需控制在30～60 min间，需在卡铂给药完毕后超过30 min滴注，整体疗程和培美曲塞、卡铂完全相同。

治疗3周为1个疗程，两组患者均持续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗效果，划分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）4种情况，总有效率=CR率+PR率+SD率。对两组患者治疗前后免疫因子水平进行检测，涉及项目包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。对两组患者治疗前后咳血、呼吸困难、乏力、疼痛症状进行评估，分数设定为0～10分，分数与症状表现呈正相关。观察统计各组患者治疗后不良反应发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料的表达方式为（±s），组间差异比较采用t检验；计数资料的表达方式为[n(%)]，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后免疫因子水平比较

治疗前，观察组与对照组免疫因子比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者免疫水平均有改善，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组患者免疫因子水平对比（±s）Table 2 Comparison of immune factor levels between the two group of patients before and after treatment（±s）

表2 治疗前后两组患者免疫因子水平对比（±s）Table 2 Comparison of immune factor levels between the two group of patients before and after treatment（±s）

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2.3 两组患者治疗前后症状评分比较

治疗前，两组症状评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组症状评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后症状评分对比[（±s），分]Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups of patients before and after treatment[（±s），points]

表3 两组患者治疗前后症状评分对比[（±s），分]Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups of patients before and after treatment[（±s），points]

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2.4 两组患者不良反应发生率对比

观察组治疗后不良反应总发生率相比对照组较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率对比[n(%)]Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups of patients[n(%)]

3 讨论

肺癌是目前世界范围内发病率、致死率最高的恶性肿瘤病变之一，通常在处于晚期阶段时患者的预后效果普遍极差，且生存周期往往低于5年[4]。而早期肺癌患者的症状不够明显，使得确诊患者群体中的80%以上均处于中晚期阶段，且其中非小细胞肺癌的占比相对较高。当前国内首推的一线化疗方案为三代细胞毒性药物和铂类联合应用的方式，其客观缓解率可以达到20%～30%，而平均最佳疗效终点为5～8个月，而二线治疗方案则以单独用药为主，通常有效率仅在9%左右，因此仅用于终末期患者的安慰性治疗工作中[5-6]。其中三代细胞毒性药物具有较强的细胞毒性，可有效杀灭肿瘤细胞，作用更加直接，但对健康细胞也会产生影响；而铂类药物则是通过针对肿瘤细胞内DNA自我复制途径予以阻断，借此抑制肿瘤细胞的无序增殖状态，靶向特点更加突出[7-8]。

随着现代制药技术的完善和提升，免疫治疗药物得到了更加广泛地研发和应用，也为晚期阶段的非小细胞肺癌患者的治疗提供了更多的选择。病理学研究显示，肿瘤病灶内的微环境会对T淋巴细胞形成诱导，使其变为具有高表达性的细胞死亡蛋白-1（PD-1）[9]。而这种物质还会反向抑制T淋巴细胞本身的功能，使人体免疫能力大幅下降。与此同时，肿瘤病灶还会进一步合成PD-L1等配体，从而进一步激活PD-1的诱导通路，随着病程的增加也使得患者体内T淋巴细胞功能进一步下降。而PD-1抗体可有效阻断诱导通路，从而降低T淋巴细胞系统的异化进程，并使部分细胞恢复功能，对肿瘤细胞产生一定的生理杀灭作用。根据美国肺癌治疗指南推荐，PD-1抗体或抑制剂可以用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案中，但此类药物在我国的应用时间较晚，均在2018年后才获准上市，因此对该类药物在我国患者群体中的疗效、安全新还需要进一步研究[10-11]。

艾瑞卡属于PD-1单抗的一种，其具有选择性、高亲和性等特征，同时其是由人体内自由的物质合成获得，因而属于自源性药物的一种，可高效地和CD4+、CD8+结合，也能结合部分B淋巴细胞表面的PD-1，从而遏制肿瘤细胞的进一步转化和生成[12-14]。且该药物还可进一步活化巨噬细胞功能，增加免疫系统对肿瘤细胞的吞噬功能，有利于机体重建免疫功能，发挥抗癌抑癌的功效。当前临床应用的不同种类PD-1抑制剂的半最大效应浓度、半抑制浓度等指标存在一定差异，也使得临床治疗效果存在差异。通常该类药物的半抑制浓度等指标越低，则和PD-1的亲和性就越高，所起到的抗癌抑癌效果也更加突出。根据药理学研究显示，艾瑞卡针对PD-1的半抑制浓度为0.7 nmol/L，而半最大效应浓度为0.38 nmol/L，相比于其他PD-1抑制剂的抗癌效果更加突出[15-16]。

同时需要注意的是，与三代细胞毒性药物、铂类等化疗药物的作用途径不同，将其应用在一线治疗方案中不仅不会影响治疗效果，反而可通过增加抑癌途径的方式提升临床疗效，并且和其他两种无拮抗作用，不影响药效的发挥，也不会增加不良反应症状[17]。根据该次研究结果可以看出，化疗后观察组患者 血 液 中 的CD3+（29.93±1.15）%、CD4+（32.47±1.65）%的水平明显高于对照组，而CD8+水平（45.33±2.99）%则明显低于对照组，说明加入艾瑞卡后可以更好地改善患者的免疫功能。该研究结果与涂建仁等[18]研究结果一致，在其研究中，观察组患者化疗后CD3+（29.82±5.12）%、CD4+（32.54±3.92）%高于对照组，CD8+（45.62±5.16）%低于对照组。

综上所述，在一线治疗方案基础上加入艾瑞卡可有效提升临床治疗效果，并且改善机体的免疫功能，缓解各类临床症状。加之艾瑞卡同样可采用静脉滴注方式给药，即在一线化疗方案后可由静脉留置针直接给药，避免了更换给药途径给患者带来的影响，提升治疗依从性，且不会造成更多的不良反应。