刘燕丽　皮启星　姚慧敏　马艳庆　雷泽林　马建秀

关键词：PM2.5;肺癌;信号通路;机制

中图分类号：R734.2 文献标志码：A

随着现代工业进程不断发展和城市人口的稠密，化石染料、工业废气的排放对发达国家和发展中国家居民的身体健康造成严重影响，大气颗粒物（AmbientAir Particulate Matters，PMs）是造成空气污染的主要因素，全国范围内空气颗粒物污染日趋严重，其中细颗粒物PM2.5在大气环境的破坏和危害人类健康方面是关键的细颗粒物。PM2.5由于其自身特征，如直径小、比表面积较大、在大气中持久的停留，可吸附大量细菌、病毒、多环芳烃和重金属等对生物机体有毒的物质，并直接深入细支气管和肺泡等更远端的部位形成沉积，可导致机体呼吸、循环、免疫、生殖系统不同程度的损害，尤其广泛的损害呼吸系统[1]。PM2.5组分及来源极为复杂，可导致机体发生氧化应激、炎性反应、免疫毒性及DNA损伤等在内的一系列损害。肺癌是我国发病率、病死率均位于第一的癌症，大量研究证实肺癌的发生与空气污染密切相关[2]。本文从PM2.5的来源、组成与理化性质来阐述近年来PM2.5与肺癌发生的相关信号通路的研究进展。

1 PM2.5来源与化学组成

PM2.5（particulate matter 2.5）是指空气动力学直径≤2.5μm的颗粒物。PM2.5来源复杂，根据地区的气候条件以及能源的不同，主要的污染源有人为污染、天然污染以及生成的二次颗粒污染[3]。人为污染包括扬尘、机动车燃煤、燃油尾气、钢铁工业和工业工艺;自然来源如火山爆发、地面扬尘、沙尘暴等。在我国现阶段，燃烧一直是城市颗粒物的主要贡献之一，特别是在有采暖期和非采暖期之分的城市，采暖期可产生大量的PM2.5[4]。PM2.5的毒性大小与自身成分密切相关，不同国家和地区PM2.5的组成不尽相同，其具体致病特点也不尽相同。PM2.5与大气中其他颗粒物相比，粒径小、比表面积较大的特征可使其在大气中持久停留及更容易吸附空气中的有害物质，如PM2.5的多环芳烃苯并芘对人体有致癌作用，它长时间悬浮在空气中，自然消除降解很难，使得暴露人群懵患呼吸系统疾病的比例增加[5]。

PM2.5是空气中固体和液体的集合，该污染物化学组成成分非常复杂，作为金属元素、含碳物质、微生物、多环芳烃类等有害物质的载体，可通过呼吸运动沉积在细支气管甚至深入肺泡，某些更细的组分可进入血液循环，对呼吸系统、心血管系统等产生较广泛的损害[5]。金属元素中含有很多重金属，如铅、砷、铜、锌、镉等，重金属会随着PM2.5颗粒进入人体，损伤肺功能，或穿过气血屏障随血液扩散至全身，对人体诱发一系列疾病。在大气PM2.5中随着一些重金属如铅和砷等浓度的上升，居民肺癌死亡率随之增加[6]。含碳物质有元素碳、多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、有机碳等，其中的PAHs有致癌致突变作用，与DNA损伤及肺癌的发生相关[7]。

2 PM2.5与肺癌的关系

国际癌症研究机构（IARC）将PM2.5列为I类致癌物，流行病学研究也已证实肺癌的发病率及死亡率与长期暴露于PM2.5污染中有關[8]。Yang等[9]在全球范围内用元分析方法量化了长期暴露在室外空气污染下的肺癌风险，大气中PM2.5浓度每增加10μg·m-3，相应呼吸系统疾病死亡率会增加2.5%，患肺癌的风险将增加7.23%，且发现夏季细颗粒物污染加重与肺癌的相关性更强。Cao等[10]研究了31个不同地区PM2.5污染，得出其污染浓度和暴露时间与肺癌发病率和死亡率呈正相关。肖纯凌等[11]通过体内外实验证明PM2.5暴露后肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力增强，其导致DNA氧化损伤，诱发基因突变，癌基因异常表达，进而激活信号传导通路，导致蛋白质异常。宁杰等[12]发现PM2.5暴露可引起血清中多种miRNAs表达水平改变，其中13个miRNAs与肺癌发生发展的信号通路相关。一项关于大鼠的研究表明[13]，大鼠持续PM2.5染毒12月后，血清和肺组织中肿瘤标志物SCCA水平明显升高，同时p53、c-Myc和K-Ras等标志物也出现了异常表达，表明将大鼠慢性暴露于PM2.5，可能引发肺癌。

3 PM2.5与肺癌发病信号通路异常机理

3.1 PM2.5致Wnt/β-catenin信号通路异常

Wnt/β-catenin信号通路与细胞增殖分化、干细胞再生、细胞浸润转移和肿瘤发生过程密切相关，参与调控基因表达、机体生长发育等重要生物学过程。Wnt分子是肿瘤发病中关键的调节因素，其异常表达激活Wnt经典信号通路;β-catenin可诱导人多种肿瘤的发生，也是细胞的增殖、黏附、分化与基因的表达调控中的重要因素，也与肺癌发病紧密相关[14]。Wnt与β-catenin在肺小细胞癌中表达下降，抑制Wnt信号通路的激活，观察到非小细胞癌细胞增殖、迁移与侵袭能力明显降低[15]。PM2.5慢性暴露作用于大鼠后，Wnt信号通路异常活化，通过激活β-catenin基因参与PM2.5促进肺癌发生的致癌机制，诱导大鼠肺组织中原癌基因与肿瘤抑制因子的表达量增高，均表明慢性暴露PM2.5可能参与肺癌的发生、发展的相关作用机制[13]。

3.2 PM2.5致ROS-DNMT信号通路异常

P53是最早确定的抑癌基因之一，PM2.5的反复暴露可使p53基因启动子区发生高甲基化，从而激活ROS-Akt-DNMT3B途径最终抑制P53的表达，进而DNMT3B的表达上调，进而引起一系列抑癌基因表达沉默，这表明DNA甲基化异常在PM2.5低浓度慢性暴露与肺癌的发生发展过程中有着密切的联系[16]。So⁃beranes等[17]对小白鼠进行PM2.5暴露实验，发现PM2.5低浓度重复暴露诱导ROS持续低水平增加，DNMT1表达增加，p16启动子的甲基化水平明显增高，这一现象是通过激活ROS-JNK-DNMT1通路实现的，PM2.5暴露不仅可以导致全基因组甲基化水平降低，而且会引起特定基因局部高甲基化，从而诱发并促进肺癌的发生。

3.3 PM2.5致PI3K/Akt信号传导通路异常

磷脂肌醇3激酶/蛋白激酶B信号传导通路（phos⁃phoinositide 3-kinase-AKT signalling pathway，PI3K/Akt）在人类多种肿瘤的发生发展中具有关键作用[18]，此通路参与加快细胞周期的进行、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡以及促进肿瘤细胞的迁移等。魏光辉等[19]用PM2.5对大鼠染毒后，PI3K和p-Akt的水平均显著下调，引起氧化应激损伤致大鼠生殖功能下降。PI3K/AKT/mTOR通路与肺癌细胞的生长、癌组织的增殖、肿瘤发展和化放疗敏感性等密切相关[20]。PM2.5可对不同组织PI3K/Akt通路产生影响，而此通路本身又在肺癌的发生发展中起重要作用，尽管目前文献未见PM2.5-PI3K/Akt-肺癌直接相关性研究，但是其极有可能是PM2.5与肺癌相关的通路之一。

3.4 PM2.5致JAK/STAT信号通路异常

JAK/STAT通路不仅与肺呼吸系统疾病关系密切，还在细胞发育、分化、增殖、凋亡等中发挥重要作用，其中STAT1、STAT5在肺癌组织中高表达，说明其与肺癌高度相关[21]。一项研究结果显示，上调或下调JAK2表达有相反作用，上调会增强肿瘤细胞增殖、转移和侵袭能力，下调则相反[22]。徐贞贞等[23]发现PM2.5染毒后，引起气道上皮细胞氧化应激，JAK、STAT基因表达增高，这一现象是通过JAK/STAT信号通路调控的。肺癌组织中存在JAK相关基因突变，与肺癌进展、预后较差以及耐药可能有关，而STAT3持续激活与细胞恶性转化密切相关。平飞飞等[24]用PM2.5染毒人支气管上皮16HBE细胞后，细胞质中TNF-α和HMGB1等炎症因子水平升高，发现PM2.5通过Ca+-JAK1-STAT1信号通路调控炎症反应。JAK/STAT通路持续激活导致细胞恶性转化，STAT的激活又是肺癌的发生发展的关键因素，阻断STAT活化可能发挥有效抑制肺癌细胞的增殖分化和迁移[25]，PM2.5导致细胞损害与JAK/STAT途径相关，因此该途径也可能成为PM2.5与肺癌相关联，值得深入探究的机制之一。

4 PM2.5研究趋势对临床影响

我国现阶段大规模城镇化和工业现代化建设，大气PM2.5污染形势仍十分严峻，急需增加监管力度、倡导清洁能源、加強防护意识，尤其是低龄小儿以及具有呼吸系统疾基础疾病的高危人群;众多研究已经证实PM2.5污染与肺癌的发生存在联系[26]，做好防控工作，我国肺癌发病率、死亡率就可以得到一定遏制。目前人们已经对Wnt/β-catenin、JAK/STAT、ROS-DNMT、PI3K/Akt、等信号通路在肺癌发生、发展中的重要性有了一定研究，上述通路与PM2.5关联性也有初步探索，深入研究PM2.5毒性作用规律及其致肺癌相关信号通路，进一步增强对肺癌了解，明确肺癌发生、发展机制，针对性的防控PM2.5危害，寻找治疗肺癌新靶点，为肺部病变早期诊断和规范治疗提供依据，为相关疾病尤其是肺癌的治疗提供新思路，使肺癌患者最大获益。