魏锦洪 崔世恩 凌飞海 郭子柏 孙桃梅

1.中山市人民医院乳腺疾病诊治中心 (广东 中山 528400)

2.中山市人民医院妇科一区 (广东 中山 528400)

在全世界范围内，乳腺癌(breast cancer，BC)是女性最常见的癌症，每年有超过200万的新发病例，流行病学的研究结果显示，BC占全世界女性癌症病例的四分之一，多达12%的女性受到乳腺癌的影响[1]。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)，是指在局部手术治疗前对患者进行全身性、系统性的化学药物治疗[2]。局部晚期乳腺癌患者通过新辅助化疗可以缩小肿瘤病灶体积，降低肿瘤分期，提高根治手术切除率或保乳手术率[3-4]。目前，BC新辅助化疗的适应证逐步扩大，有更多的患者接受新辅助化疗[5]。能够有效的预测新辅助化疗疗效的生物标志物，能够有利筛选出更多对新辅助化疗敏感的患者，使其从NACT中受益。

病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)是BC患者乳腺癌预后的重要指标。pCR在新辅助化疗患者中的预后价值得到了广泛认可[6]。大量的研究指出，获得pCR的NACT患者相较于未获得pCR的NACT患者预后有明显的改善，并在多种临床实验中被用作长期生存的代用指标。然而，pCR在临床应用中具有显著的缺陷，这是由于pCR因患者的BC亚型不同而具有显著的不同，例如三阴性乳腺癌以及HER2阳性乳腺癌常常具有较高的pCR率，而大多数其他患者没有达到pCR[7]。因此需要额外的治疗预测性生物标志物，以便为未来的BC患者提供更多的个体化治疗，并选择最有可能对NACT产生反应的患者。

乳腺X线密度是指乳腺X线摄影图像中乳腺致密区域所占比例，其中，致密成分主要为腺上皮及纤维间质组织，透明部分为脂肪组织。近年来，越来越多的研究表明，乳腺X线密度是乳腺癌的一个独立的危险因素。本研究基于第5版BIRADS分类[8]，探讨乳腺X线密度对乳腺癌新辅助化疗治疗效应预测价值，为乳腺癌新辅助化疗提供一种新的生物标志物。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究的研究对象为2015年6月至2019年12月在我院进行乳腺癌新辅助化疗的197名女性患者。所有的患者均经细胞穿刺病理学检查确诊为乳腺癌患者，穿刺病理及手术切除后的组织病理均行免疫组化检查，主要包括 ER、PR、HER-2、Ki-67等结果。详细记录患者一般资料。

1.2 乳腺钼靶X线检查方法每位检查者接受两侧乳房轴向位，正常照摄头尾及内侧和外侧斜位，遇到乳腺内可疑病灶或微小钙化灶时加行局部放大摄影，必要时，应增加标准横向位置和其他特殊姿势。参考美国放射学会2013年第五版制定的乳腺X线摄影的乳腺影像报告和数据系统标准进行阅片和诊断。

1.3 统计学方法在本研究中，使用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。分类变量以计数和百分比(%)的形式呈现。连续变量以中位数和四分位数范围(IQR)的形式呈现。应用多元逻辑回归分析评估BI-RADS a、b、c、d患者分布与pCR的相关性，并以比值比(odds ratio，OR)的形式表示。随后使用年龄、年龄、是否绝经和BMI指数对模型进行调整。

2 结 果

2.1 患者肿瘤特征的BI-RADS分类195名患者的肿瘤特征根据BI-RADS分类如表1所示。其中共有79%的患者为BI-RADS b类或BI-RADS c类。7%的BC患者被归类为BI-RADS a类，14%的BC患者被归类为BI-RADS b类。如表1所示，随着乳腺X线密度的上升，患者的中位年龄、中位BMI参数降低，而肿瘤大小与乳腺X线密度无关。更近一步的分析研究指出，BIRADS c类和d类患者中，ER阳性和PR阳性的程度较BI-RADS a类和b类患者的比例更高。此外，HER2阳性与Ki67阳性率以及淋巴结转移状态与BI-RADS分类无关。

表1 患者肿瘤特征的BI～RADS分类

2.2 患者肿瘤特征及乳腺X线密度的pCR分布患者肿瘤特征及乳腺X线密度的pCR分布，如表2所示。其中，在BI-RADS a、b、c和d患者中，共有36.36%、27.27%、19.10%和14.28%的患者获得pCR，指出随着乳腺X线密度的上升，患者的pCR率降低。患者的年龄、BMI、肿瘤大小在获得pCR和未获得pCR的患者中平均分布，指出患者的年龄、BMI、肿瘤大小与pCR分布无关。

表2 患者肿瘤特征及乳腺X线密度的pCR分布

2.3 乳腺X线密度与pCR的相关性分析乳腺X线密度与pCR的逻辑回归模型如表3所示。在本研究中，应用了3种逻辑回归模型(Crude模型、年龄调整模型、年龄-BMI-亚型调整模型)评估了乳腺X线密度与pCR之间的相关性。与BI-RADS a的患者相比，多变量调整模型中完成pCR的OR为BI-RADS b 0.67[95%置信区间(CI)0.21～1.31]，BI-RADS c 0.40(95% CI 0.27-1.09)，以及BI-RADS d 0.29(95% CI 0.013～1.068)。此项研究结果表明，乳腺X线密度越高完成pCR的OR越低。

表3 乳腺X线密度与pCR的相关性分析

3 讨 论

近年来，在中国BC的发病率逐渐上升，其具有较高的死亡率及发病率，已经成为我国女性的主要恶性肿瘤。目前，新辅助化疗已经成为T3/T4期BC患者的主流治疗方法之一。与其他治疗方法相比，新辅助化疗具有显著的优越性，其能够缩小乳腺以及小腋窝手术的范围，以实现保乳以及减少治疗并发症。对新辅助化疗而言，实现提测患者的疗效以及精准的治疗效应监测，以判断患者的化疗反应能否达到pCR，对实现BC患者的治疗非常重要。良好的生物标志物以及治疗检测方法能够辅助医生实现调整治疗手段，以提供最优化的个体治疗，从而实现患者的最大利益，减少痛苦[9]。

乳腺钼靶能获得乳房组织学的多层析信息，包括乳腺结构、密度、钙化程度、病灶的形态、大小、边缘等信息。在临床中，乳腺钼靶是诊断乳腺癌的一种常用检查手段，其价格便宜，无侵袭性，对乳腺癌的诊断具有较高的敏感性。本研究结果显示，与乳腺X线密度较低的患者相比，乳腺X线密度较高的患者pCR的OR显著更低。尽管，大量的研究已经阐明，乳腺X线密度是BC的主要风险因子。例如，有研究指出，高密度乳房的女性患癌症的风险比低密度的女性高四到六倍[10]。其可能原因为，BC细胞主要由上皮细胞突变而来，上皮细胞比例越高则代表生长促进因子的局部密度越大，遗传损伤及突变概率越大，从而导致乳腺癌的风险越高。但乳腺X线密度与新辅助化疗的治疗效应的相关性尚未得到充分研究[11]。

众所周知，BC患者对新辅助化疗的响应程度不仅受患者肿瘤特征的影响，也被患者的因素影响，例如患者年龄、BMI参数等。乳腺X线密度是影响BC患者新辅助治疗的相关指标之一。乳腺X线密度是指乳腺X线摄影图像中乳腺致密区域所占比例，其中，致密成分主要为腺上皮及纤维间质组织，透明部分为脂肪组织，即乳腺X线密度是能够反映患者乳腺组织密度以及乳腺组织微环境的指标，可能会影响患者对治疗的响应。例如，林灿洁等[12]的研究指出，乳腺密度是BC保乳手术术后局部复发的独立危险因素，乳腺密度较高的患者具有更大的BC复发率。此外，李珺贤[11]的研究指出，在Luminal A型和HER2过表达型BC患者中，高乳腺密度是BC患者DFS及BCSS的独立预后因素。另外，还有研究指出，促进肿瘤增殖的有丝分裂原的高表达使得高乳腺密度BC患者的肿瘤微环境呈现高增殖以及促炎表型，从而使高乳腺密度BC患者对新辅助化疗的治疗响应较差。此外，与密度较低的乳房相比，致密的乳房可能需要较高的压力梯度和给药剂量才能实现靶向药物的输送，因此，阻碍全身给药的药物输送到肿瘤部位[13]。

总之，本研究指出，与乳房X线密度较低的患者相比，乳房X线密度较高的患者在新辅助化疗后达到pCR的可能性较小。仍然需要更大规模的研究进行确认，以使乳房X线密度在新辅助化疗的临床环境中成为有用的预测性生物标志物。