曾正中

运动是改善阿尔茨海默病（AD）的有效手段之一，然而，其潜在的机制尚不清楚。运动锻炼可以通过许多与AD相关的分子途径对其产生积极影响，如线粒体、免疫系统、凋亡以及神经营养因子等，本文综述了部分相关分子途径，阐明了运动干预对预防及减轻AD患者可能的分子机制。

阿爾茨海默病（AD），又称老年痴呆症，是一种以进行性认知障碍为特征的神经退行性疾病，随着人口老龄化的加剧，AD已成为继癌症、心血管疾病之后的第三大疾病，给全世界的家庭和社会带来了巨大的负担。尽管AD的发病率不断上升，但由于AD的发病机制尚不清楚，目前尚无有效的药物治疗。AD的主要特征是Aβ的累积和神经原纤维缠结中的Tau蛋白的过度磷酸化，导致突触功能失调和神经炎症，继而出现神经元丧失和临床症状。研究表明，定期参加体育锻炼可以降低老年相关的认知功能减退和AD的发生。此外，动物模型的研究也表明，运动训练可以减少大脑各区域的淀粉样蛋白斑块中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。并且，研究也发现运动可以通过其诱导的代谢因子和肌因子来促进神经发生以及神经营养因子的产生。总之，体育锻炼能通过不同途径提供许多有利于预防AD的积极作用及影响。

1 运动、线粒体与AD

近年来，越来越多的研究表明，线粒体功能受损是与衰老相关的神经退行性疾病的主要病理因素。线粒体在维持细胞功能方面至关重要，如氨基酸合成、脂肪酸代谢、三磷酸腺苷（ATP）的产生、抗氧化防御和活性氧（ROS）调节。因此，线粒体在调节代谢途径和组织功能方面发挥着广泛的作用。因此，靶向线粒体功能障碍可能是一种潜在的治疗AD的策略，以延缓或预防AD神经退行性变进程，减轻衰老神经元死亡。体力活动不足被认为是AD患者发病率和死亡率增加的重要原因，同时，大脑线粒体代谢也受到运动的高度调节。运动已被证实是一种理想的非药物疗法，可改善线粒体功能障碍，有效延缓和挽救老年人记忆力等认知功能的下降。

线粒体作为重要的细胞器，在神经生理功能中发挥着重要作用。由于大脑是一个高代谢器官，线粒体在细胞生理和病理方面都发挥着至关重要作用。在中枢神经系统中，神经元的功能高度依赖于线粒体的完整性和活性。在大脑受损或患病的情况下，线粒体功能障碍导致ATP水平下降，从而引起依赖ATP的神经递质传递，恢复线粒体生成ATP的能力可能是恢复神经元功能的基本前提。研究表明，线粒体功能障碍可能是Aβ和Tau蛋白的上游诱导因子，而Aβ累积和Tau蛋白的过度磷酸化会进一步加剧线粒体功能障碍，从而导致AD的恶性循环。伴随衰老进程，大脑神经元线粒体的损伤，引发线粒体氧化应激增加，降低了线粒体生物发生，从而导致线粒体动力学失衡，加重了AD的进程。以往的研究已证实适当的运动锻炼与延缓衰老进程、增强线粒体功能以及促进神经元健康密切相关。长期运动可以刺激大脑中新的神经细胞的生长发育，对神经再生和神经保护起着至关重要的作用。因此，运动可以作为一种非药物干预策略来延缓AD的发病进程。然而，运动对抗AD相关线粒体功能障碍的潜在机制尚未完全了解。

1.1 运动降低氧化应激

1954年，Denham Harman提出自由基可能与环境、疾病和衰老相关。诸多研究也已证实自由基与衰老和AD等老年性疾病关系密切。由于中枢神经系统与氧关系密切，极易受到氧化应激的影响，且由于神经元不进行有丝分裂，因此，在受损情况下不能被更新而导致线粒体功能障碍。大部分自由基是作为线粒体电子传递链的副产物而产生，因此，线粒体是神经元氧化应激的主要中枢。线粒体、内质网、过氧化物酶体、细胞质和质膜等几乎所有的细胞成分都能产生ROS，ROS对细胞信号转导至关重要。线粒体不仅是细胞的动力工厂，也是ROS的主要发生器，正常情况下，ROS可作为神经元发育和功能的调节器，促进神经元网络的形成，而随着年龄的增加，ROS的失调会产生神经元的调节障碍，导致线粒体功能障碍。线粒体ROS可导致氧化还原失衡、促炎性基因转录和释放，并因线粒体DNA （mtDNA）未受组蛋白保护而对其损害尤为严重，mtDNA的频繁损伤严重损害了神经元的功能。在AD中，过量的ROS可以促进Aβ聚集成斑块，并促进Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结。研究表明，运动能促进大脑的抗氧化能力，降低氧化应激引起的损伤，从而防止衰老和神经系统疾病。长期的运动锻炼能增加抗氧化酶含量及活性，降低氧化应激。有研究表明，长时间的跑台运动能降低大鼠海马内ROS水平，同时增加SOD及谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等抗氧化酶水平。对人类的研究也发现，长时间的有氧运动能降低血液中氧化产物含量，并且，可以加速DNA修复。而在AD模型中也发现，长时间的转轮运动能促进AD模型小鼠抗氧化剂CuZn-SOD升高。氧化应激的减少对改善空间记忆、减少Aβ和Tau蛋白，以及减少焦虑等有着重要作用。

1.2 运动促进线粒体生物合成

线粒体是由核基因组和线粒体基因组的基因表达产生，线粒体生物合成是维持线粒体数量的基础，也是满足神经元能量代谢需要的保证。mtDNA受损是线粒体生物发生异常的关键因素之一。中枢神经系统（CNS）疾病，包括创伤性和神经退行性疾病，其特点是线粒体生物能功能受损和线粒体动力学紊乱，导致呼吸链功能缺陷和ATP生成减少，从而促进神经元死亡，线粒体生物合成能减轻线粒体功能障碍以达到治疗神经系统疾病的目的。诸多研究已证实线粒体生物发生是治疗AD、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的潜在新靶点。线粒体生物合成涉及转录整合、脂膜和蛋白质合成以及mtDNA的复制等过程。其中，转录因子过氧物酶体受体γ共激活剂1α（PGC-1α）能通过增加线粒体生物合成维持线粒体稳态，促进线粒体功能恢复。有研究表明，游泳锻炼提高了成年Wistar大鼠小脑、顶叶皮层和海马体的SOD、CAT和GPX活性，增加了小脑和顶叶皮层中线粒体质量，促进了线粒体生物合成，并且提高了子代大鼠的记忆力，增加海马神经发生和神经营养因子的水平，表明运动可以通过增加mtDNA修复酶的活性来减少mtDNA损伤并增加mtDNA的数量。并且，也有研究发现运动训练增加了ICR疲劳小鼠大脑PGC-1α、SIRT1和mtDNA表达，促进了线粒体的生物合成，同时，也有文献报道耐力训练可以提高线粒体电子传递链活性，而阻力训练可以刺激卫星细胞的激活。此外，运动可以通过增强PGC-1a和AMPK信号通路来刺激线粒体增殖，并降低全身炎症水平。提示AMPK/SIRT1/PGC-1a信号通路能增加线粒体生物发生，改善线粒体代谢功能，从而改善脑功能。

1.3 运动促进线粒体动力学变化

线粒体是高度动态化的具有可塑性的细胞器，能够根据内外刺激，改变其大小及形状。线粒体形态和含量的动态调节，包括分裂/融合、线粒体自噬和生物合成，使线粒体具有必要的可塑性，以满足细胞应激状态下细胞的修复和再生。线粒体受损和功能失调，会引起一系列的变化，包括氧化磷酸化和ATP生成受阻，线粒体膜去极化，氧化应激，钙稳态受损，线粒体动力学的改变和凋亡途径的激活等。因此，线粒体功能障碍是包括CNS在内的许多急慢性疾病的特征。

有研究表明，12周运动训练改善了AD模型小鼠空间学习记忆功能，改善线粒体裂变和融合平衡，减轻了海马过度氧化应激。并且，也有研究发现，长期的运动锻炼降低了小鼠海马和皮层中Aβ沉积。同时，也有研究报道，6周中等强度连续游泳通过促进d-半乳糖诱导的AD大鼠MFN2的表达，提高了线粒体质量。并且，在老年小鼠中发现，运动训练改善了线粒体电子传递链功能、增加了Drp1表达，改善了大脑中的线粒体功能。由此提示，运动锻炼可以增强线粒体融合与裂变的动态平衡，维持大脑健康。

1.4 运动激活线粒体自噬

线粒体自噬是一种选择性的自噬过程，对细胞稳态至关重要。线粒体功能的维持依赖于线粒体周转的充分协调，即线粒体生物合成、产生新的线粒体和线粒体自噬。有研究认为，有线粒体自噬不足或过度自噬都可能导致帕金森病、阿尔茨海默病、心肌损伤、肌肉萎缩、肝脏疾病等与年龄有关的神经退行性疾病。AD与PINK1/Parkin信号通路介导的线粒体自噬关系密切，有文献报道，Aβ可以结合胞质中的Parkin，进而引起PINK1的积累，导致线粒体自噬障碍。最新的研究表明，运动锻炼可能通过Sirtuin1（SIRT1）/PINK1/Parkin信号通路介导的线粒体自噬，改善线粒体功能，进而对AD治疗产生积极影响。有研究表明，12周的运动锻炼恢复了AD模型小鼠的学习记忆能力，降低了Aβ水平，逆转了线粒体功能障碍，增加了线粒体自噬活性，小鼠P62和PINK1水平显著降低，LC3II和Parkin水平升高，有效改善了AD模型小鼠的病理表型。也有研究发现，运动训练改善了大鼠大脑线粒体呼吸，降低了氧化应激，增加了大鼠大脑线粒体自噬蛋白表达，降低了凋亡。同时，也有文献报道，12周的跑台运动降低了AD模型小鼠P62和Lamp1水平，增加了自噬活性，并且有效减少了Aβ沉积。以上研究表明，运动训练可以通过促进AD模型动物大脑线粒体自噬改善线粒体功能、降低Aβ水平以及改善认知水平。

2 运动、免疫系统及炎症与AD

大脑对有害刺激的反应涉及多种细胞类型和神经炎性通路。胶质细胞是大脑的驻留免疫细胞，包括星形胶质细胞和小胶质细胞两种主要亚型，它们介导了AD的炎性病理机制。星形胶质细胞是一种多功能细胞，在神经发育以及突触修饰和代谢中发挥着基础性作用，它们参与多个突触的整合，调节突触强度和神经传递。因此，星形胶质细胞参与了突触的可塑性以及认知活动的不同生理过程。

小胶质细胞是一类位于中枢神经系统（CNS）的巨噬细胞，是大脑先天免疫系统的主要组成部分。它们通过不同的受体识别外源性或内源性CNS损伤并启动免疫应答。并且，小胶质细胞可通过诱导自噬提供大脑所需营养，以维持神经元稳态和中枢神经系统可塑性。星形胶质细胞和小胶质细胞通过改变其基因表达、形态和旁分泌因子对大脑中的有害刺激作出反应。小胶质细胞功能的丧失或改变可能引起神经退行性变，进而促使AD的发生。小胶质细胞的激活在AD早期清除细胞外Aβ斑块至关重要，这种激活表现出高度的异质性，根据激活的特定表型，小胶质细胞既可促进细胞毒性，也可促进神经保护。一方面，小胶质细胞通过释放促炎细胞因子，如白介素-1β和肿瘤坏死因子-α，诱导炎症反应;另一方面，小胶质细胞也可产生抗炎细胞因子，如IL-4和IL-13。除了小胶质细胞外，星形胶质细胞也能被Aβ激活，分泌促炎细胞因子，研究表明，AD动物模型和人体的大脑Aβ斑块周围中有大量星形胶质细胞聚集增生。

运动训练与免疫系统关系密切，研究发现，长时间的高强度运动训练会抑制免疫系统，而有规律的中等强度的运动则会有效激活免疫系统。同样，剧烈运动可诱导氧化应激，并可能起到促炎刺激的作用，相反，有规律的运动锻炼可以抑制炎症反应，并可能上调抗炎反应。并且，有研究表明，运动训练可通过降低炎症细胞因子的表达来抑制小胶质细胞的激活并改善AD的发病，同时，也有研究发现，体育锻炼对Aβ斑块的积累和tau蛋白的过度磷酸化也有积极的影响。

3 运动、BDNF与AD

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种促进神经元存活和突触完整性的神经营养因子，对大脑可塑性和记忆功能调节至关重要，并且BDNF水平与认知功能呈正相关。AD患者从发病早期开始就出现低水平BDNF，而研究发现，运动训练可以诱导BDNF的表达，改善AD的认知能力。而运动如何刺激大脑中BDNF的产生尚不清楚。一些研究支持肌肉组织和其他器官之间存在相互作用，肌肉收缩可产生无数的肌因子，且通过血液循环到达包括大脑在内的多个组织，并在多系统水平上诱导有益效应。但也有研究发现，运动后，骨骼肌中BDNF的表达增加，但并没有进入循环系统。最新的研究发现，电刺激引起的肌肉收缩可以增加血浆BDNF水平。并且，研究观察到，运动训练后的小鼠表现出神经发生增强和记忆力改善，有力证实了这种肌激素在肌肉-大脑中的作用。鸢尾素（Irisin）是含有纤连蛋白III型结构域的蛋白5（FNDC5）的裂解产物，也是一种运动诱导的肌因子，能调节外周能量代谢、促进骨骼强化等。最近的研究表明，Irisin是另一种已被证明可以穿过血脑屏障并通过增加BDNF表达来刺激海馬神经发生的肌因子。并且，有研究发现，运动训练可以诱导Irisin前体蛋白FNDC5的表达，并且增加了BDNF的表达。

4 小结及建议

运动锻炼可以通过不同途径对阿尔茨海默病产生影响，以促进大脑健康，一些分子途径参与了AD的进展，包括线粒体、免疫系统以及神经营养因子等，而以运动锻炼为基础的干预可能有助于预防AD或至少部分减轻患者病情发展。然而，尽管运动锻炼对AD有着诸多积极影响，但仍需更多研究来阐明运动对AD影响的确切生物学基础，并且，在已患有AD或还未患有AD的人群中，运动干预是否有着同样的积极作用，还需进一步研究探讨。

（作者单位：川北医学院运动医学与康复学院）