王欣鑫 李渊 杨晓军

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五大癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。目前，HCC的治疗除了手术切除、器官移植以及局部消融等单一治疗方法，还包括多学科综合治疗方法［2］。肝切除术通常是HCC首选治疗，但常由于剩余肝容量不足、肝储备功能差以及多发癌灶的存在，使手术疗效降低。肝移植是另一种有效的治疗HCC方法，但由于其受供肝来源和患者选择的限制而不能作为首选方法［3］。射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）是目前最常用的局部治疗方法，特别是对于老年重症肝硬化等疾病的患者［2］。非手术治疗中经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是常用的方法之一，它可以减缓肿瘤的进展，也可与靶向化疗相结合［4，5］。在当前多学科治疗理念的推动下，TACE联合RFA也是一种常规治疗方法。既往研究表明，TACE与RFA联合治疗3～7cm HCC比单独RFA更有效［6］。此外，很少有系统的评论和Meta分析提供足够的证据证明TACE与RFA联合治疗HCC的效果优于RFA，但它有一项纳入研究被撤回纳入。因此，在本研究中，我们通过对这些RCTs的Meta分析来评估TACE与RFA联合治疗的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：（1）患者被诊断为HCC；（2）比较TACE联合RFA治疗和单纯RFA治疗HCC的RCTs；（3）HCC没有发生转移；（4）可提取OS、RFS、肿瘤进展率和并发症发生率的原始数据。排除标准：（1）术前对肝癌进行过其他治疗；（2）无法获得全文的研究；（3）未充分报道相关数据的研究。

1.2 检索策略及数据收集 检索1983年1月至2020年11月期间在PubMed数据库、Cochrane图书馆、EMBASE数据库、中国知网数据库（CNKI）、万方学术数据库（WanFang）发表的全文文章。语言选择中文和英文。检索时使用以下关键词：肝细胞癌、经导管动脉化疗栓塞术、射频消融术，英文检索词为Hepatocellular Carcinomas，Liver Cell Carcinomas，Liver Cancer，Radiofrequency Ablation，RFA，transcatheter arterial chemoembolization和TACE。此外，我们还审阅了原始试验的参考文献列表以确定其他可能符合条件的文献。

1.3 相关结果定义 本研究中，TACE与RFA联合治疗定为TACE-RFA组，单独RFA治疗定为RFA组。主要结局指标是总生存率（OS），OS定义为从治疗开始到最后一次CT随访检查或死亡的生存人数。次要结局指标无复发生存率（RFS）定义为从治疗开始到最后一次CT随访检查肿瘤局部进展、肝脏新病变、远处转移或死亡的存活人数。其他结局指标是肿瘤进展率，其定义为治疗后肿瘤增强或消融区域周围出现新病变的人数。并发症是指在治疗过程中出现与TACE-RFA或RFA相关的其他或几种疾病。

1.4 提取资料及质量评估 依据纳入标准和排除标准，由两位研究人员进行数据提取并交叉核对数据。如若资料处理意见不同，则讨论解决或者与第三方讨论解决。研究数据主要包括：（1）一般资料，即作者、文章发表年份、数据来源国家、研究类型、各组患者人数、药物类型、性别、肿瘤平均大小、平均随访时间等；（2）结局指标：即RFS率、OS率、肿瘤进展率及并发症。质量评价采用Cochrane协作工具评估RCT的质量和偏倚风险。

1.5 统计分析 TACE－RFA组和RFA治疗组的连续性数据以均数±标准差记录，二分类数据以病例数记录。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，计数资料采用相对危险度（risk ration，RR）为效应分析统计量，效应量均提供点估计值和95%置信区间（confidence interval，CI）。

采用Cochrane协作软件（RevMan 5.3版）进行Meta分析。采用CochranQ检验进行异质性分析（检验标准α=0.1），同时用I2值定量判断异质性。当I2＞50%时，研究间的异质性较高；当25%＜I2≤50%时，各研究间的异质性较低；当I2≤25%时，各研究间的异质性最低。在未观察到显著异质性（I2≤50%，P＞0.1）时，使用固定效应模型；当存在显著异质性时，采用随机效应模型（I2＞50%，P≤0.1）。P＜0.05被认为是显著的差异。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到3487篇文献，将所有文献导入Endnote软件，删除重复文献469篇。根据纳入标准和排除标准，通过文章题目、摘要及全文内容鉴别后删除3481篇文献，最终共纳入6篇全文发表的RCTs，共包括271例接受TACE-RFA治疗的肝细胞癌患者和256例接受RFA治疗的肝细胞癌患者，其中5例为原发性肝癌患者，1例为复发性肝癌患者。具体的研究选择过程如图1所示，纳入的6个RCTs特征如表1所示，这6个试验的质量如图2所示，总体上质量较好。

图1 文献的检索和筛选流程图

表1 纳入Meta分析研究的一般资料

图2 纳入随机对照的质量评估图（偏倚风险总结）

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总生存率。包括527例患者的6项研究报告了1年OS［6-11］。Meta分析显示，TACE-RFA组1年OS高于RFA组，差异具有统计学意义（OR=2.46；95%CI：1.37～4.39；P=0.002）。结果之间没有明显的异质性（I2=0%，P=0.95）。包括491例患者的5项研究报告了3年OS［6-8，10-11］。TACE-RFA组3年OS为70.9%（175/247），RFA组为59.4%（145/244）。Meta分析显示，TACERFA组与RFA组比较结果有显著性差异（OR=1.74；95%CI：1.17～2.59；P=0.006）。结果之间没有明显的异质性（I2=0%，P=0.51）。包括454例患者的4项研究报告了5年OS［6，8，9，11］。TACE-RFA组的5年OS为62.3%（142/228），RFA组为43.8%（99/226）。Meta分析显示，TACERFA组与RFA组比较结果有显著性差异（OR=2.19；95%CI：1.49～3.22；P＜0.0001）。结果的异质性较低（I2=28%，P=0.24）。见图3。

2.2.2 无复发生存率。包括454例患者的4项研究报告了3年RFS［6-8，10］。TACE-RFA组3年RFS为49.6%（113/228），RFA组为34.5%（78/226）。Meta分析显示，TACE-RFA组与RFA组比较结果有显著性差异（OR=1.92，95%CI：1.30～2.82，P=0.0009）。结果的异质性较低（I2=34%，P=0.21）。

此外，有三项研究417例患者报告了5年RFS率［6，7，8，5］，TACE-RFA组5年RFS率高于RFA组。结果之间没有明显的异质性（I2=0%，P=0.95）。所以我们使用了固定效应模型。Meta分析显示，TACE-RFA组与RFA组比较有显著性差异（OR=1.81，95%CI：1.21～2.70，P=0.004）。见图3。

图3 总生存率及无复发生存率比较的森林图

2.2.3 肿瘤进展率。包括490例患者的5项研究报告了肿瘤进展率［6-10］。TACE-RFA组肿瘤进展率为23.8%（60/252），RFA组为35.3%（84/238）。结果的异质性较低（I2=44%，P=0.13）。所以我们使用了固定效应模型。Meta分析显示，TACE-RFA组与RFA组比较差异有统计学意义（OR=0.57；95%CI：0.38～0.85；P=0.005）。见图4。

2.2.4 并发症。5项研究报道了TACE-RFA或单独RFA治疗后的主要并发症，其中包括肝衰竭、持续性黄疸、胃出血、腹水等［6-10］。然而，有一项研究没有报道有并发症患者的具体数量。最后，本Meta分析显示，有4项研究分别针对两种不同治疗后的并发症［6，8-10］，TACE-RFA组和RFA组的并发症发生率分别为2.61%（4/153）和7.38%（11/149）。Meta分析显示TACE-RFA与RFA治疗后并发症发生率相似，无显著性差异，结果间存在较大的异质性（I2=67%，P=0.03），因此采用随机效应模型。见图4。

图4 肿瘤进展率及并发症发生率比较的森林图

3 讨论

手术治疗是HCC的首选治疗方法，但由于肝癌患者多为慢性肝硬化，或确诊时多数患者已达到中晚期，只能切除20%～30%。近年来，局部消融治疗的发展，使得一些不适合肝切除术的HCC患者有了根治性治疗的机会。局部消融治疗是在影像医学技术指导下，以肿瘤为靶点，利用直接杀灭局部肿瘤组织的一种治疗方法［2］。RFA是一种治疗肝癌常用的微创消融方法。有研究表明，在无血管、胆管及邻近器官侵犯及远处转移的情况下，RFA对肝功能分级为Child-pugh A/B级的HCC患者具有根治性治疗效果［12，13］。然而，肿瘤大小对RFA的疗效有显著影响。Livraghi等研究表明，最大直径3～5cm的病灶，RFA术后坏死率为60%，且肿瘤最大直径＞5cm，肿瘤总坏死率仅为24%，因为当肿瘤较大或位置特殊时，RFA范围难以完全覆盖肿瘤的安全边缘［14］。多学科综合治疗是近年来受到高度重视的治疗模式，既有助于肝癌的诊断。也从过去的单一治疗方式，转变为包括手术、肝移植、局部消融、TACE、放疗、全身化疗、靶向治疗等多种联合应用的新模式。

TACE和RFA联合治疗已逐渐广泛应用于肝细胞癌的治疗中。Jiang等人［15］已经证明TACE-RFA能有效控制肝癌病变的生长，抑制肿瘤细胞活性，但也有学者认为TACE-RFA和RFA的效果相似［16］。然而，在本Meta分析中，虽然1年OS没有显著差异，但我们发现TACE-RFA组的3年或5年OS高于RFA组，且二者具有显著性差异。此结果与一项荟萃分析的结果一致［17］。TACE-RFA治疗后OS高的原因可能是：第一，联合治疗时，碘化物在病灶周围析出。因此，它不仅可以作为RFA的标志，便于操作者识别消融区域，还可以作为导热介质，提高消融效率，使周围的HCC微环境保持在静态状态。通过提高消融效果，可以减少肿瘤复发［18］；其次，TACE可以通过阻断血流进入肿瘤减少RFA过程中的热损失［19］；第三，针对恶性肿瘤的化疗药物增加了高体温对癌细胞的影响。最后，TACE可以进一步治疗肉眼或影像检查无法发现的微小病变，从而提高患者的OS。

肿瘤的复发和进展是影响HCC患者预后的主要危险因素［20］。目前认为肝内复发的起源有两种，一种是单克隆起源，另一种是多克隆起源。前者是指射频消融术前或术中其他部位发生小病变而导致原有病变复发。此外，术中残留的小病变引起的复发也被总结为单克隆起源，一般来说，单克隆复发的起源是早期，即早期复发［21］。后者是指在肝炎或肝硬化的病理环境下残余肝上出现的新肿瘤。换句话说，它的复发是由肝脏自身的高危状况引起的。一般这种模式的复发时间较晚，称为长期复发［22］。根据术后复发时间可大致判断复发模式，目前有研究认为术后复发＜2年为早期复发，术后复发2年为晚期复发［22］。但也有学者认为早期复发是指在术后1年甚至6个月内出现的HCC的复发［23］。就我们所知，射频消融并不是一种适合治疗大结节或多发结节性肿瘤的方法。此外，Nakashima等人发现早期复发和多发复发结节与门静脉肿瘤血栓有关［24］。TACE-RFA能有效诱导这些结节性坏死，提高肿瘤坏死率，化疗抗癌药物对门静脉肿瘤血栓也有较好的疗效。我们的Meta分析还显示，TACE-RFA组的3年和5年RFS高于RFA组。而TACE-RFA组的肿瘤进展也低于RFA组。

RFA的主要并发症有胃肠道穿孔、胆道狭窄、胆漏、肿瘤播散、脓肿形成、败血症、腹膜炎、心脏骤停、肺栓塞等［14］。TACE治疗最常见的并发症主要表现为急性肝损害、急性肾损害、胃肠道出血、胆囊炎及胆囊穿孔、栓塞剂异位栓塞等。TACE术后肝功能衰竭是影响生存效益的主要因素，在之前的一项研究中，这种情况发生在超过50%的患者身上［25］。然而，TACE-RFA术后的主要并发症并不常见。在既往的研究中，TACERFA已经被证明是安全的，主要并发症的发生率在0～2.2%之间［26，27］。我们的Meta分析也显示出TACE-RFA组的并发症发生率低于RFA组，但在本研究中无显著差异。我们认为TACE和RFA联合使用可能导致两种与治疗相关的并发症同时发生，故在统计时将并发症发生数统计在一起。最后，主要并发症发生的异质性（I2=67%）可能是由于使用了不同的主要并发症定义。

本篇Meta分析的局限性包括：研究均来自亚洲人群，纳入的研究数量有限，使用了Child-Pugh分级、肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分期等方面的差异。这些因素可能会影响结论的可靠性。

本研究表明，尽管TACE-RFA治疗与单独RFA治疗的并发症发生率无显著差异，但TACE-RFA方案提高了3、5年OS和RFS。结合临床预后的意义，我们认为TACE-RFA优于单独RFA，但这些结果仍需要进一步高质量的RCTs来验证。