李嘉晖，罗明辉，潘建科，杨伟毅，曾令烽，黄和涛，赵金龙，刘军

1 广州中医药大学第二临床医学院，广州 510405；2 广东省中医院运动医学科；3 广东省中医药科学院骨与关节退变及损伤研究团队

距骨骨软骨损伤（OLT）涉及距骨滑车的软骨和软骨下骨，在踝关节扭伤和骨折中的发生率可高达70%，典型表现为负重位的踝关节疼痛、功能受限、僵硬、弹响和肿胀等［1］。由于距骨本身血供稀少，关节软骨缺乏神经、血管和淋巴组织，软骨下间质细胞难以维持有效的自我修复，OLT 病程日久可进展为骨关节炎，严重影响患者的生活质量［2］。尽管目前理论上OLT 的治疗手段众多，但各有优劣。关节镜下微骨折术（WF）是通过软骨下骨穿孔，使骨髓细胞重新填充并修复软骨缺陷，具有微创、操作简单、安全性和成本效益高等优势，是目前手术治疗的一线策略［3］。但WF诱导修复的组织为纤维软骨，其成分和透明软骨不同，在功能上表现出较低的抗压缩、弹性和耐磨性［4］。因此，WF治疗后在临床上多为初始获益，疗效维持不佳。研究显示，能够促进组织增殖和软骨分化的生物增强剂可优化WF 治疗后的组织修复质量，已成为目前的研究重点［5］。富血小板血浆（PRP）富含多种细胞因子、生长因子、趋化因子等活性物质，在促进细胞增殖、组织修复和炎症趋化上发挥重要作用。有部分学者以此作为依据，将PRP联合WF 进行动物实验发现，联合治疗似乎可以更好地促进慢性局灶性软骨缺损的软骨愈合，但该联合治疗方案的疗效及安全性仍尚存争议。2021 年10 月，本文系统评价了PRP 联合WF 治疗OLT 的疗效和安全性，为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP及WF等中英文数据库，检索时间为建库至2021年10月。采用计算机与手工检索结合的方法，同时检索纳入文献的参考文献。检索语种限制为英文和中文。设定英文检索词：microfracture；bone marrow stimulation；Platelet-Rich Plasma；talus；osteochondral，中文检索词：微骨折、骨髓刺激、富血小板血浆、距骨、软骨。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象：MRI检查结果显示存在距骨骨软骨损伤或缺损的成年患者（年龄＞18 岁）；②干预措施：PRP+WF 组采用PRP 联合WF 治疗，WF 组采用单纯WF 或联合注射生理盐水治疗；③结局指标（设定随访1年以内为短期指标，随访1～10 年为中期指标）：疼痛视觉模拟评分（VAS）、疼痛视觉模拟评分变化值（VAS 变化值）、踝—后足指数评分（AOFAS 评分）、踝—后足指数评分变化值（AOFAS 评分变化值）、术后复查MRI结果及并发症；④研究类型：随机对照试验（RCT）和非随机对照试验（NRCCT）。排除标准：①单队列研究；②综述、个案报道、学位论文和会议报道等；③原始数据不完整且联系作者后仍无法获取相关数据或全文文献；④重复发表或信息雷同的文献；⑤除中英文以外其他语种发表的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名研究人员分别独立检索、筛选、阅读、提取资料，最终结果由第3名研究人员进行校对。文献提取内容：①基本信息：标题、作者、发表时间、研究类型、样本量、年龄、性别比、随访时间和干预措施等；②各类结局指标。提取结果如有异议，则由第3名研究人员介入，协助负责作者解决差异点，保证数据的准确性和一致性。

1.4 文献质量评价 RCT 采用Cochrane 风险偏倚工具进行文献质量评价，主要包括7个方面：随机分配方法、分配隐藏、参与者与实验人员的盲法、结果评估的盲法、数据的完整性、选择性报告及其他偏倚。每方面的风险偏倚评价分为低、高和不清楚。NRCCT 采用纽卡斯尔—渥太华量表（NOS）量表评分系统进行文献质量评价，评价指标包括研究人群选择、组间可比性和暴露因素，总分数为9 分，＞4 分为高质量文献，≤4分为低质量文献。

1.5 统计学方法 采用Cochrane 协作网推荐的RevMan 5.3 统计软件。连续性变量采用均数差进行组间比较，效应量指标常规默认选用加权均数差（MD），对于单位不一致、数值差异大和测量方法不同的结局指标则选用标准化均数差（SMD），二分类变量采用优势比（OR）进行组间比较，合并结果均给出95%CI。根据I2与P对各数据进行组间异质性检验，若存在明显异质性（P＜0.1，I2＞50%）则选用随机效应模型进行合并，否则选用固定效应模型进行合并。P＜0.05 为差异有统计学意义。若文中部分结局指标的异质性较大，则针对相应指标逐一剔除文献，重新合并后进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献基本情况 按照检索策略初检得到7 059篇文献，通过NoteExpress软件筛除重复文献后剩余2 829篇，阅读标题和摘要后剔除无关文献后剩余21篇，阅读全文并严格按照纳入标准与排除标准，最终纳入文献9篇［6-14］。9篇文献中中文文献5篇［9-13］，英文文献4篇［6-8，14］。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 文献质量评价结果 7 篇RCT［6-11，14］质量评价结果见OSID 码图1、2，其中1 篇［7］采用前瞻性观察者单盲法，在研究中对研究人员隐瞒，其余文献对样本量估算、分配隐藏方法、失访情况均无报告。2 篇NRCCT［12-13］的NOS量表评分分别为7、8分，为高质量文献研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS 共纳入8 篇文献［6-8，10-14］，短期VAS 的各研究间不存在异质性（I2=0），采用固定效应模型进行分析，PRP+WF 组短期VAS 明显低于WF 组（MD=-0.94，95%CI：-1.25～-0.63，P＜0.01），见OSID 码图3；中期VAS 的各研究间存在异质性（I2=68%），采用随机效应模型进行分析，PRP+WF 组中期VAS明显低于WF组（MD=-0.99，95%CI：-1.36～-0.63，P＜0.01），见OSID码图4。

2.3.2 VAS变化值 共纳入3篇文献［6，8，14］，各研究间不存在异质性（I2=0），采用固定效应模型进行分析，PRP+WF 组VAS 变化值明显高于WF 组（MD=-2.01，95%CI：-2.68～-1.34，P＜0.01），见OSID 码图5。

2.3.3 AOFAS 评分 共纳入8篇文献［6-11，13-14］，短期AOFAS 评分的各研究间不存在异质性（I2=0），采用固定效应模型进行分析，PRP+WF 组短期AOFAS 评分明显高于WF 组（MD=7.97，95%CI：6.32～9.63，P＜0.01），见OSID 码图6。中期AOFAS 评分的各研究间存在异质性（I2=79%），采用随机效应模型进行分析，PRP+WF 组中期AOFAS 评分明显高于WF 组（MD=12.22，95%CI：8.50～15.94，P＜0.01），见OSID码图7。

2.3.4 AOFAS 评分变化值 共纳入3 篇文献［6，8，14］，各研究间存在异质性（I2=72%），采用随机效应模型进行分析，PRP+WF 组AOFAS 评分变化值明 显 高 于WF 组（MD=16.98，95%CI：10.73～23.22，P＜0.01），见OSID码图8。

2.3.5 并发症 共纳入3 篇文献［6，9-10］对术后的并发症进行报道，包括腓浅神经外侧束短暂性麻木、伤口愈合不良、肿胀和明显骨赘形成。各研究间不存在异质性（I2=0），采用固定效应模型进行分析，两组并发症（腓浅神经外侧束短暂性麻木、切口愈合不良、肿胀和明显骨赘形成）发生率比较差异无统计学意义（MD=0.40，95%CI：0.15～1.04，P＞0.05），见OSID码图9。

2.3.6 MRI 复查结果 共纳入3 篇文献［11-13］，两组术后6、12个月的MRI表现均无明显差异。

2.3.7 敏感性分析 对结局中中期VAS、中期AOFAS 评分和AOFAS 评分变化值等异质性高的指标进行纳入文献的逐一剔除，再重新合并分析，结局未见明显改变，提示Meta分析结果稳定可靠。

3 讨论

WF 是一项修复性治疗手术，在理想状态下软骨病变的治愈应该实现天然透明软骨的组织学、功能和生物力学的愈合，并提供完整软骨组织的整合。尽管WF 可以诱导骨髓间充质干细胞增殖并迁移至病灶，为软管修复提供营养基础，但研究发现由于不正常分化的骨髓间充质干细胞，修复形成的纤维软骨组织中蛋白聚糖和Ⅱ型胶原含量少，Ⅰ型胶原含量相对升高，与正常透明软骨相比在功能上表现出较低的抗压缩、弹性和耐磨性［15］。尽管存在差异，WF 治疗后仍表现出良好的临床结果，但临床上对于再生软骨的耐久性和适用性普遍存在争议。随着对WF 适应证的严格掌握，临床上普遍针对直径＜1.5 cm 和浅表软骨下骨损伤的病灶进行WF 治疗。但RIKKEN等［16］系统评价结果显示，323个踝关节的术后长期临床结果令人满意，但仍有1/3 的患者在放射学上显现出退变性进展，经WF 治疗的OLT 患者随着时间的推移可能有发展成终末期踝关节炎的风险。YANG 等［17］在一项关于平均随访3.6 年的二次关节镜检查结果相关研究中发现，36%的病灶未完全愈合，修复组织质量亦低于天然软骨。因此，需要寻找有助于快速修复并可在损伤部位形成稳定性更高的透明状软骨组织，以提高临床疗效和延缓关节炎进展。

为获取更理想的软骨组织，研究人员尝试各种可能性并进行功效和组织学分析，如支架增强、透明质酸辅料、细胞因子调节和生长因子增强等技术，其中PRP 辅助WF 促进软骨修复是目前的研究焦点［18］。PRP 是取自自体全血，经离心和分离后获得的血小板浓缩物，其中包含的多种活性物质有助于修复受损的软骨组织。目前，PRP 在治疗膝关节病变方面表现出可观的临床疗效，这也为治疗OLT 提供了新的思路。临床疗效评判指标无法客观评估病灶在组织细胞学上的修复情况，关节镜下检查软骨损伤是目前公认的金标准，但因其具有侵袭性和高额费用，并不作为首选方案。MRI对评估软组织、软骨和软骨下骨等具有较高的灵敏度和特异度，同时可以在无辐射的情况下进行无创检查，逐步成为公认的评估工具［23］。

本研究结果显示，PRP+WF 组短期和中期VAS均低于WF 组，短期和中期AOFOS 评分、VAS 变化值、AOFOS评分变化值均明显高于WF组，但两组术后并发症发生率和MRI 复查结果比较无明显差异。本研究中PRP 联合WF 治疗OLT 的中短期临床疗效明显优于单纯WF，笔者考虑可能存在以下原因：①PRP 释放的多种生长因子可促进软骨细胞增殖，以及骨髓间充质干细胞从软骨下骨向软骨细胞系的分化，同时促进细胞外基质合成，分泌更多的蛋白聚糖和Ⅱ型胶原，可提供更优质的透明软骨［19］；②PRP中的抗炎因子可通过抑制软骨细胞衍生因子1/CxC趋化因子受体4 信号通路和白介素1β，而减少炎症刺激，并抑制软骨细胞的降解和变性［20］；③PRP可通过刺激滑膜细胞调节内源性透明质酸的合成，起润滑关节、营养软骨细胞的作用［21］。尽管PRP 本身无消炎止痛的成分，但因透明软骨的修复和关节腔内透明质酸的润滑，能有效缓解术后疼痛，因此与单纯WF 相比，PRP 联合WF 能更快速地缓解疼痛并促进优质软骨组织形成，为联合治疗提供了更加理想的临床结果。本研究两组术后MRI 检查却提示软骨修复无明显差异，分析原因可能是PRP 和WF 仅仅为软骨修复提供了基础条件，但仍有众多因素影响术后软骨的修复，如年龄、体质量、PRP剂量、微骨折孔道、肌肉力量、康复方案等［22］。此外，关节镜检查是检验软骨修复的金标准，尽管采用MRI 检查相对普及，但其仍具有明显局限性。虽然多项研究［11-13］指出随访期间的MRI 复查显示两组术后软骨修复无明显差异，但笔者大胆建议MRI 检查仅作为临床疗效参考，未来需完善关节镜检查以提供严谨、准确的研究数据。

综上所述，PRP 联合WF 治疗OLT 较单纯WF 更能有效缓解中短期疼痛、提高中短期关节运功功能，且安全性较高。但是目前长期研究较少，未来仍需设计良好且具有足够效力的长期随机研究来加以验证。