IL-6相关信号通路靶向药物治疗多发性骨髓瘤的研究进展

2022-04-08孟玉莲顿晓熠

巴楚医学 2022年3期

王霞孟玉莲顿晓熠

(新疆医科大学第五附属医院血液肿瘤科，新疆乌鲁木齐 830000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的特点是浆细胞不受控制地增殖[1]。而IL-6可促进B细胞向浆细胞分化，通过减少细胞凋亡和调节体外血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达促进MM细胞存活[2]。IL-6通过激活Janus激酶1-信号转导及转录激活因子3(JAK1/STAT3)通路、Ras/丝裂原激活蛋白激酶(RAS/MAPK)通路和PI3K/丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K/AKT)通路，在MM细胞增殖和存活中发挥重要作用[3]。此外，IL-6还调控骨髓瘤中其他关键因子的表达。例如，IL-6可以上调B细胞淋巴瘤蛋白-2(Bcl-2)、髓样细胞白血病蛋白-1(Mcl-1)等抗凋亡蛋白从而抑制MM细胞凋亡。下调IL-6信号通路，可通过影响热休克蛋白(heat shock protein, HSP)和Mcl-1的表达，使MM细胞对蛋白酶体抑制剂介导的凋亡反应敏感[4]。

1 抗IL-6单抗在多发性骨髓瘤治疗中的研究

西妥昔单抗(Siltuximab)是一种嵌合(人-小鼠)单克隆免疫球蛋白G1-kappa抗体[5]，可与IL-6特异性结合。Brighton等[6]研究发现，Siltuximab组和安慰剂组的年无进展生存率(progression free survival，PFS)分别为84.5%和74.4%，虽然Siltuximab组未达到中位PFS，但是1年PFS表明Siltuximab可能会延缓高危冒烟型骨髓瘤(smoking multiple myeloma，SMM)患者的疾病进展。对于新诊断且先前未治疗的MM患者，采用来那度胺+硼替佐米+地塞米松+西妥昔单抗(Lenalidomide+Bortezomib+Dexamethasone+Siltuximab，RVDS)作为治疗方案，研究结果显示，MM患者的总体反应率(overall response rate，ORR)为90.9%，非常好的部分缓解率(very good partial response rate，VGPR)为45.5%，完全缓解率(complete response rate，CR)为9.1%，部分缓解率(partial response rate，PR)为36.4%，但PFS没有显著改善[7]，这证明对于初诊断的MM，RVDS治疗方案欠佳。另一项硼替佐米、美法仑和泼尼松(Bortezomib+Melphalan+Prednisone，VMP)联合或不联合Siltuximab的Ⅱ期随机研究[8]结果显示，VMP+Siltuximab组和VMP单独组的ORR分别为88%与80%，CR分别为27%和22%，VGPR分别为71%和51%，但两组的1年中位PFS和总生存期(overall survival，OS)相当，且≥3级的不良事件(adverse event，AE)发生率VMPS组为92%，VMP组为81%。另外，VMP联合Siltuximab治疗时有23%的患者发生≥3级感染，而单独使用VMP时仅为17%[8]。当Siltuximab与硼替佐米联用时感染率为16%，单独使用硼替佐米为14%[9]。与安慰剂组相比，Siltuximab治疗SMM时感染率发生更高(47% VS 33%)[6]。上述3项研究结果均提示，抑制IL-6可能会进一步抑制免疫功能，增加MM患者的感染风险。

IL-6拮抗剂可增强皮质类固醇治疗MM的有效性，一项Ⅱ期试验评估了Siltuximab作为单一药物以及与地塞米松联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM)患者的疗效和安全性[10]。单一药物治疗时62%的患者病情缓解；联合地塞米松治疗时，患者PR为21%，但无VGPR或CR，并且57%的患者出现感染AE，其中出现3级和4级感染患者有12%和6%。而Suzuki等[11]将硼替佐米加入Sd(Siltuximab+地塞米松)治疗RRMM，17%和33%患者出现了CR和PR。在早期研究中[12]，使用单药Siltuximab治疗MM，15%患者发生CR，无明显的剂量相关毒性(dose limiting toxicity，DLT)，且所有级别的感染AE发生率为1.8%。根据以上3项临床试验结果，提示单药或三药治疗方案可能使MM患者的临床获益更高。

综合以上研究表明，Siltuximab无论是单药还是联合VMP或RVD治疗MM都存在增加感染的风险，但是联合皮质类固醇治疗MM感染风险相对较低。因此，临床上建议使用Siltuximab联合皮质类固醇治疗MM，但对Siltuximab联合VMP和RVD的临床获益不可否认。

2 抗IL-6R单抗在多发性骨髓瘤治疗中的应用

托珠单抗(Tocilizumab)是一种重组人源化IL-6受体抗体，早在1997年就有相关研究报道托珠单抗治疗难治性MM不仅可改善发热和全身水肿症状，还可以稳定单克隆蛋白水平[13]。Matsuyama等[14]报道托珠单抗治疗一名类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)合并SMM的患者，不仅改善了RA症状而且稳定了单克隆IgA的血清水平。托珠单抗与MM抑制呈正相关(OR=4.33，95%CI：1.33～14.19；P=0.02)[15]。目前对于托珠单抗治疗MM合并其他疾病的报道较多，但是对于单用或者联合使用其他药物治疗单纯MM患者的报道甚少，因此对于托珠单抗治疗MM的效果仍需进一步研究。

3 JAK抑制剂在治疗多发性骨髓瘤中的研究

Janus激酶(JAK)抑制剂，因其可能会逆转骨髓微环境的肿瘤增殖作用[16]，使其在临床前和临床研究中备受关注。鲁索替尼是JAK1和JAK2的有效抑制剂[17]，最初被FDA批准用于治疗中度或高危骨髓纤维化以及对羟基脲反应不足或不耐受的真性红细胞增多症患者[16]。鲁索替尼是一种调节IL-6/JAK/STAT通路的药物，能干扰MM的自噬机制[18]。临床前研究结果显示，硼替佐米和鲁索替尼诱导细胞凋亡并降低骨髓瘤细胞中B细胞淋巴瘤蛋白-2(BCL-2)和超大B细胞淋巴瘤(BCL-XL)的表达[19]。程序性死亡受体配体1和2(PD-L1和PD-L2)在多发性骨髓瘤的骨髓中表达增加，而鲁索替尼可降低其表达，从而增强了T细胞在体外的抗MM作用[20]。一项Ⅰ期试验结果显示[21]，鲁索替尼、来那度胺和地塞米松联合用药在28名经过大量预治疗的复发/难治性MM患者中，临床受益率和ORR分别为46%和38%，所有患者均未观察到DLT，并且鲁索替尼可以抑制43%患者对来那度胺的耐药性。

另外，鲁索替尼联合来那度胺、地塞米松具有抗骨髓瘤作用，两项临床前研究也证实了这一点[19,22]。托法替尼(Tofacitinb)是第一个在人体中研究的JAK抑制剂，优先抑制JAK1和JAK3[23]。体外数据表明[24]，托法替尼在逆转肿瘤微环境的生长促进作用方面优于替鲁索替尼，对MM的临床治疗有很大潜力。上述研究表明，JAK抑制剂治疗MM的效果较好，未来前景可观。

4 RAS/MAPK通路抑制剂在多发性骨髓瘤中的研究进展

IL-6参与RAS/MAPK通路，在MM的发生发展中起到重要作用。BRAF基因是RAS-RAF-MAPK-ERK通路中的关键参与者，在多种肿瘤类型中都有描述，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和间变性甲状腺癌的亚群[25]，这使BRAF成为理想的抑制靶点。在首例报告BRAF激酶抑制剂达拉非尼和MEK1/2抑制剂曲美替尼联合治疗携带BRAF V600E突变的RRMM研究中发现，该疾病对多种抗骨髓瘤药物无效，包括美法仑、环磷酰胺、硼替佐米、沙利度胺、苯达莫司汀和来那度胺，而使用BRAF V600E和MEK1/2抑制剂，使患者病情实现了快速缓解[26]。因此，鼓励在临床试验中进一步研究针对RRMM患者抑制RAS/MAPK通路的治疗方案。

5 PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在多发性骨髓瘤中的研究进展

MM的肿瘤细胞生存和增殖在很大程度上依赖于骨髓微环境，它与基质细胞相互作用会产生IL-6、VEGF和IGF-1等细胞因子，后者可激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，启动级联反应，影响MM的疾病进展[27]。研究发现，依维莫司(mTOR抑制剂)联合来那度胺具有临床前协同作用，在21%的MM患者中实现了PR或达到了更好的治疗效果[28]。一项Ⅱ期临床研究在RRMM中联合使用西罗莫司(mTOR抑制剂)和硼替佐米，33%的患者对该治疗有反应。目前缺乏关于AKT和PI3K抑制剂在MM中的研究报道，PI3K/AKT/mTOR通路还有待进一步研究。

6 Bcl-2抑制剂在多发性骨髓瘤中的研究进展

IL-6可通过调节BCL-2表达，促进肿瘤细胞增殖[29]。维奈托克是一种选择性抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂，已成为治疗骨髓瘤的典型药物。一项Ⅲ期研究结果显示，维奈托克组的RRMM患者中位PFS提高了22.4个月，而维奈托克组与安慰剂组患者的≥3级中性粒细胞减少症发生率为18%和7%，肺炎为16%和9%；维奈托克组的OS较差，很大程度上是由于患者发生感染所致[30]。一项正在进行的维奈托克与卡非佐米和地塞米松的Ⅱ期研究也证明了其对RRMM的安全性和有效性，36名无t(11;14)患者的ORR为75%，13名有t(11;14)患者的ORR为92%[31]。因此维奈托克治疗MM具有较好的临床应用前景。