张朝辉 陈 玉 王家辉

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 急诊与重症医学科， 湖北 宜昌 443003)

目前抗生素耐药性(antibiotic resistance，AMR)是一个广泛关注的问题，病原体通常在抗生素上市后不到10年就开始产生AMR[1]。而新的抗生素研发需要一定的周期，在这期间能选择的抗生素种类有限，导致耐药菌广泛出现并在全球范围内迅速传播[2]。多重耐药菌(multidrug-resistant organisms，MDROs)主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[3]。近年来，MDROs感染在世界范围内不断流行，已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题[4]。

1 多重耐药菌的流行病学

在重症监护病房(intensive care unit，ICU)的患者通常需要采用多种侵入性操作和医疗设备进行诊治，例如导管置入及呼吸机。因此呼吸机相关性肺炎、导管相关性感染、手术部位感染及胃肠道感染等在医院获得性感染(hospital-acquired infection，HAIS)中最为常见[5]。另一方面，ICU患者感染情况严重，抗生素用量大、种类多，使得MDROs感染的风险增加。此外，医院感染监控是ICU病房管理的重难点，医护人员的手卫生遵守程度不一，也可能导致MDROs的传播。抗生素耐药率的上升不仅增加了ICU患者的死亡率，同时浪费了更多的医疗资源，且目前对MDROs感染尚无明确有效的治疗方案[6-7]。据我国细菌耐药监测网的数据调查研究显示，患者离开ICU时MDROs的携带率为51.2%，其中23.7%的患者在ICU住院期间获得，而36%的患者在入住ICU时就已携带MDROs。常见耐药菌包括：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌及不动杆菌属等，其中大部分菌株都可快速出现耐药及多重耐药现象[5]。在这种流行病学背景下，预防感染显得十分重要，有效的防控和治疗方案迫在眉睫。

2 多重耐药菌的产生和传播

滥用抗生素是MDROs出现的主要原因之一，使用的药物剂量不足或过高、抗菌药物治疗时间过长以及不合理的使用都可能导致MDROs的出现，包括在社区和疗养院等医疗保健机构使用的抗菌药物[7]。同时，耐药菌在人与其生活环境间的传播也越来越多，且传播途径多样[7]。另一方面，病原体产生耐药性的机制多样，导致耐药基因的种类和传播速度增加，使耐药菌的克隆数量持续叠加[8]。靶位点突变、膜外受体消除及水解酶产生等耐药机制的改变进一步促进了MDROs的出现[9]。此外，定植是MDROs感染的公认危险因素，有研究表明正常肠道菌群的改变会影响机体对MDROs定植的抵抗力[10]。而MDROs的发病率上升亦可增加抗生素治疗和广谱抗生素的消耗[8]，进一步加重了AMR的发生。

医院内MDROs的传播源主要包括MDROs感染者和携带者的生物性传播源和由MDROs污染的医疗器械、设备和环境构成的非生物性传播源。MDROs传播途径多样化，其中接触传播是MDROs院内传播最主要的途径之一。医院是患者和病原微生物聚集的场所，交叉感染往往是导致感染增加的重要原因，通常由医护人员的双手、受到污染的医疗器械以及医院环境导致[11]。因此，防控措施的不足使得病原微生物在医疗机构内广泛传播、感染或定植，成为新的传播源和储存源。

3 多重耐药菌的防控

MDROs的传播导致医疗资源的浪费，并增加感染率和死亡率。可利用流行病学监测结果，针对每种耐药菌制定有效的防控方案，对MDROs应采取从以生物体为中心向以人为中心转换的防控措施[12]。研究表明，抗生素管理和预防感染措施协同作用可以最大限度地利用医疗资源，减少MDROs的出现[13]。建立国家MDROs监控系统，颁布了抗生素使用相关政策，包括对抗生素的使用进行分层以及限制药物处方，可在抗生素用量显著减少的同时不增加由感染造成的死亡率[12]。

3.1 抗生素管理

抗菌药物的滥用会导致MDROs的出现和传播。因此，合理使用抗生素、调整最佳治疗方案以减少感染扩散，对ICU患者的治疗至关重要[9]。早期筛查MDROs感染或定植的患者，适当的经验性抗菌治疗是医务工作者面临的主要挑战。研究表明对血液动力学稳定的疑似细菌感染患者，适度延迟使用抗菌药物并不会导致死亡率的显著增加[9,14]。对于严重感染和感染性休克的重症患者，早期及适当的抗生素治疗尤为重要，治疗延迟可导致死亡率升高[9,15]。对免疫功能低下且血液动力学不稳定的患者，应早期使用广谱抗生素并推迟其他抗菌药物管理策略[9]。研究显示，抗生素的有效管理可提高医务人员对政策的依从性，缩短抗生素治疗持续时间，减少住院相关费用[16]。此外，限制用药处方和药物监测也是抗生素管理的重要组成部分[17]。

3.2 筛查与隔离

筛查高危患者、检测MDROs携带者是MDROs防控的重要环节。筛查与隔离措施主要通过减少交叉传播来降低感染率。正在研发的临床快速微生物检测方法可以帮助医务人员在短时间内得到检测结果，有助于呼吸机相关性肺炎和血流感染的治疗[18]。Coppere等[19]研究建议增加对高危人群在入院及住院期间的筛查，并根据危险因素实施针对性的隔离措施。研究指出多种措施被同时用于MDROs的防控是有效的[20]。另一方面，临床中使用的拭子材料、仪器设备、技术差别、筛查频率等都有可能影响检出率，导致筛查难以标准化，部分筛查项目检出率低而成本较高，使筛查的成本效益比率受到质疑[17,21]。然而，尽管主动筛查的成本较高，但其对于阳性患者的早期治疗、防止定植患者进一步感染、减少MDROs携带者交叉传播等所获得的收益对临床工作而言是不容忽视的[22]。

为了达到最佳治疗效果，不仅要对已明确感染或定植的患者，还应对疑似患者及高危人群实施隔离措施[17]。患者隔离期间需定期监测MDROs感染情况，关注生命体征、相关指标、病原学及影像学检查结果，选择适当的送检时间，连续3个标本(每次间隔>24 h)均未培养出MDROs可解除隔离。积极筛查和隔离不仅有助于了解MDROs感染和定植情况，还可通过早期消毒隔离的措施而降低感染率，对制定合理使用抗生素的最佳治疗方案具有指导意义[23]。

3.3 手卫生

对于住院患者，医护人员的双手是MDROs传播的重要媒介[24]。研究表明，减少医务人员与患者的直接或间接接触、良好的手卫生习惯是减少传播风险的重要途径[25]。当抗生素管理与感染控制措施联合实施时，MDROs感染的发生率可降低70%，其中手卫生在所有感染控制措施中效果最为显著[26]。

3.4 环境清洁

医院环境的清洁对MDROs感染的防控也十分重要[27]。加强对病房及周围环境的终末消毒可有效降低下一位住院患者因耐万古霉素肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起感染的风险[28]。在ICU病房，生命体征不稳定的患者，通常伴有严重的合并症，需使用大剂量的血管活性药物、镇痛镇静及抗菌药物，中心静脉导管、导尿管、鼻胃管等导管留置时间较长，这一系列因素均可增加感染发生的风险。另外，危重患者护理的特殊性使得ICU病房的管理更加复杂，患者获得HAIS的风险较普通病房更高[29]。因此，医院环境严格消毒是防止感染扩散的重要手段[17]。

4 多重耐药菌的治疗

危重症患者往往病情复杂、进展迅速，三种导管类型的管理是预防和控制HAIS及MDROs的核心部分。其中，使用呼吸机辅助通气的患者往往处于昏迷或镇痛镇静状态，咳嗽反射减弱，免疫力低下，病原体更容易到达下呼吸道并诱发感染[30]。因此，下呼吸道感染最为常见，其次为血流感染和手术部位的感染[31]。在MDROs治疗过程中，应根据患者的病情严格掌握抗生素应用指征，合理使用抗菌药物。尽早明确感染源，与当地流行病学细菌耐药性监测数据相结合，缩小目标范围，实施经验性和目标性治疗，根据患者的治疗反应调整抗菌药物种类、剂量、给药间隔、途径以及疗程，减少或避免无指征用药。

对于呼吸机相关性肺炎，应尽可能避免使用高流量吸氧和无创机械通气，动员患者自主呼吸，预防吸入性肺炎的发生。对于高度怀疑中心静脉导管相关血流感染时，应结合新导管插入的难易程度选择拔除或更换导管。对于导尿管相关的尿路感染，应避免不必要的导尿，保持密闭的引流系统，尽早拔除导尿管。对于免疫力低下、长期使用激素及广谱抗生素的患者，抗生素应用在产生细菌耐药的同时，易引起体内正常菌群的平衡失调，诱发真菌感染[32]。研究发现，真菌可以为细菌提供保护作用，并提供某种有利的生长介质，促进细菌的传播并增强毒力[33]。早期积极有效治疗原发病是降低MDROs合并真菌感染的基础，合理规范使用抗菌药物的同时，需谨慎使用激素，及时有效的抗细菌及抗真菌治疗是降低死亡率的关键[32]。增强机体免疫力，加强支持疗法也是重要的治疗措施。早期肠内营养可提高MDROs感染重症患者的临床治疗效果，改善机体负氮平衡，减少组织细胞损伤，改善胃肠黏膜的防御功能[34]。此外，适当的康复治疗也是控制MDROs感染的有效措施之一。吞咽功能锻炼、肺康复、盆底肌功能训练以及针灸治疗等均可促进患者机体功能恢复，防止MDROs感染的进一步发展[35]。

5 总结

抗菌药物在临床发挥了重要作用，但日益突出的AMR问题给抗感染治疗带来了严峻挑战，MDROs在全球的流行不断增加，保障患者的安全已成为医学界广泛关注的问题。早期监测培养和及时筛查隔离，尽早识别MDROs携带者并对疑似MDROs病例进行预防性隔离，合理、谨慎地使用抗菌药物，强化医院抗菌药物管理及基础防控措施对MDROs感染的防控至关重要。