杨琼英 冯晋 徐娅玲 周艳凯 何芳雁

摘要：疾病状态下生理和病理变化可能引起药物代谢动力学参数的显著改变，在病理状态下进行药物代谢动力学研究对提示药物的体内过程及指导临床合理用药具有重要的意义。现就缺血性脑卒中（IS）病理状态下药代动力学参数发生的一系列变化和变化的原因进行评述，以期为抗IS药物研究及临床设计合理安全用药提供参考。

关键词：药物代谢动力学;缺血性脑卒中;病理状态;药代动力学参数

中图分类号：R743   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2022）03-0093-05

药物要发挥药理效应，除了要有相应的靶位选择性外，在靶部位存在有效的药物浓度和驻留时间也是影响药物作用的决定因素，而药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量有关，还与药物代谢动力学过程密切相关。药物代谢动力学过程受种属、遗传、年龄、性别、体质、环境、给药方式以及疾病等诸多因素影响，其中由于疾病引起的生理功能紊乱是影响药物代谢动力学过程的重要因素[1]。鉴于药物主要用于病理状态机体，故机体病理状态下的药物代谢动力学研究较正常状态下的研究更有意义。

脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率及经济负担重的特点[2]，已被世界卫生组织列为目前人类健康的最大挑战之一。《中国脑卒中防治报告（2018）》显示，脑卒中居于我国死亡原因之首，其中IS是发病率最高的病种，并呈年轻化趋势，40～64岁的人群已占到60%以上，并且有逐年增长的趋势[3]。本文就IS病理状态下的药物代谢动力学参数发生的一系列变化和变化的原因进行评述，以期为抗IS药物研究及临床设计合理安全用药提供参考。

1 IS对药物代谢动力学的影响

药物代谢动力学是研究体内药物浓度随时间变化的动力学规律，药物从进入机体至离开机体，可分为吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）四个过程，即ADME过程。研究发现疾病状态能够显著的改变药物代谢动力学过程[4]。IS的病理过程涉及复杂的时间和空间级联反应，可启动疾病的诸多环节。其病理状态下脑功能严重受损，脑部血液循环障碍，造成细胞能量代谢衰竭[5]、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性升高[6]、BBB上转运蛋白的改变[7-8]、药物代谢酶发生不同程度的改变[9]、药物转运体的异常调控[10]、肠道微生物群多样性降低[11-12]、肠道微生物群的生态失调和肠道屏障功能减弱[13]、肾脏及心脏等多器官损伤[14]都可能影响药物进入体内后的ADME过程，导致药代动力学参数发生改变。本部分通过整理目前在IS病理状态下进行的药代动力学研究，总结IS病理状态下药物ADME过程的变化规律。

1.1 IS病理状态对药物吸收的影响 吸收是药物发挥治疗作用的先决条件，机体对药物的吸收受多种因素的影响，除了药物本身的理化因素，药物的剂型和溶出度;还包括药物吸收的环境和疾病状态下机体生理功能的改变。IS病理状态下生物膜结构被破坏，生物膜转移能力改变[15];摄取性转运体和外排性转运体表达增加或减少[16-17];胃肠黏膜通透性和胃液pH的改变[18]等可能都会影响机体对药物的吸收，改变吸收参数。现将文献报道的受试物在正常和IS病理状态下吸收参数的变化总结如下表1。

吸收参数包括峰浓度（Cmax），可反映药物在体内的吸收速率和吸收程度;达峰时间（Tmax），反映药物进入体内的速度;药时曲线下面积（area under the curve，AUC）反映药物的相对积累量，即吸收总量。通过表1吸收参数变化情况可知，在IS病理状态下吸收参数的变化没有规律可言，会加快或减慢药物的吸收速度，增强或削弱药物的吸收程度和药物积累量，但和正常情况下比较，都有不同程度的改变。提示，IS病理状态会影响药物在机体的吸收速度、吸收程度和药物的相对积累量，从而影响药物对机体的治疗作用。

1.2 IS病理状态对药物分布的影响 药物的组织分布研究是药物代谢动力学研究的重要组成部分，药物的组织分布影响药物作用起效时间、持续时间和作用强度。如果药物分布的主要组织正是药物的作用部位，则药物分布与药物效应之间有着密切的联系;如果药物分布于非作用部位，则往往与药物在体内的蓄积和毒性有关。故药物分布研究有利于推测药物在不同组织发挥作用的物质基础，有利于评价药物在各个组织的含量及可能的药物蓄积情况、代谢规律，为药物毒理学、合理用药，剂量设计研究提供参考[25]。药物的分布受多种因素的影响，药物与血浆蛋白结合率的高低、体内特殊屏障、体液PH、局部器官血流量、药物与组织的亲和力等都会影响药物在机体的分布。IS病理状态下体内的特殊屏障，BBB通透性升高，使得药物透过受损血管更多地分布于缺血区。同时，由于缺血区血流减少，药物与血浆蛋白结合率降低，游离药物缺血区的分布增多[26]。药物的分布程度常用表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）来表示，Vd值越大，表明药物在组织中分布越广泛。现将文献报道的受试物在正常和IS病理状态下Vd的变化总结如下表2。

通过表2Vd变化情况可知，在IS病理状态下各受试物的Vd变化没有规律可言，会增加或减少受试物在靶部位的分布，但和正常情况下比较，都有不同程度的改变。IS病理状态下除了影响受试物在靶部位的分布，也会影响受试物在其他组织器官的分布情况。Zhu H X等31對黄连解毒汤在脑缺血大鼠体内的药代动力学研究中得出，小檗碱、巴马汀、黄芩苷和黄芩素在肺中分布迅速，并在肺中积累较高，栀子苷在肺和肾中广泛分布。提示，IS病理状态下会影响药物的Vd以及药物在靶部位和器官组织中的分布和积累。

1.3 IS病理状态对药物代谢和排泄的影响 药物在体内的代谢和排泄过程，统称为药物的消除过程。代谢是指药物在体内发生的结构变化，或称生物转化;药物代谢不仅影响药物作用的强弱和持续时间的长短，而且还会影响药物治疗的安全性。药物在机体中主要通过肝脏和胃肠道代谢，因此除了给药途径和剂型、给药剂量、代谢反应的立体选择性、基因多态性、生理因素等会影响药物在机体的代谢过程外，肝脏的功能和肝药酶的诱导作用和抑制作用、胃肠黏膜的通透性以及肠道菌群也会影响药物的代谢过程。研究表明，IS病理状态会并发应激性胃溃疡[32]，胃肠道各种酶活性的改变，黏膜屏障功能减弱都会影响药物在胃的代谢。也有研究表明，IS后肠道血管和上皮通透性明显增加[33]，而肠道通透性增加可以促进肠道菌群移位进而引发肠道菌群失调[34]，肠道菌群失调影响药物在肠道的代谢，引起机体代谢失衡[35]。

排泄是指藥物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。药物的排泄途径主要有肾脏排泄和胆汁排泄。肾脏血流量、胆汁流量、药物体内代谢过程及代谢产物的性质、尿液pH与尿液流速、肾脏疾病等因素都会影响药物在体内的排泄过程。

半衰期（half-life time，t1/2）和清除率（clearance rate，CL）是用以描述消除过程的重要药代动力学参数，t1/2反映了药物从体内的消除速度，CL是反映机体对药物处置特性的重要参数。IS病理状态下t1/2和CL的改变情况能够反映IS病理状态对药物在机体消除过程的影响，现将文献报道的受试物在正常和IS病理状态下的消除参数的变化总结如下表3。

通过表3消除参数的变化情况可以发现，IS病理状态下消除参数的变化依然没有规律可言，但和正常情况下比较，都有不同程度的改变。IS病理状态下不同受试物的t1/2会增大或减小，CL也是增大或减小。提示，IS病理状态会加快或减慢药物在机体的消除速度，影响药物的清除情况，从而影响药物对机体的治疗作用。

2 小结

药物在机体的药物代谢动力学行为与机体的生理状态密切相关。机体的正常状态、疾病状态与疾病的不同阶段，都可能对药物的ADME过程产生不同影响。胃肠道疾病主要影响药物吸收，心血管疾病主要影响药物分布，肝脏疾病主要影响药物代谢，肾脏疾病主要影响药物排泄[39]，因此，在病理状态下的药动学特征研究比在正常机体的研究更具有意义。IS涉及复杂的病理过程，会启动疾病的诸多环节，病理过程的各个环节都有其独特的机制，并且相互影响，重叠发生，从而对IS病理状态下的药物代谢动力学行为有显著改变。从文献报道的受试物在正常和IS病理状态下吸收参数、Vd和消除参数的变化情况可以发现，IS病理状态下药物的药动学参数变化没有规律可言，但和正常情况下比较，都有不同程度的改变。

IS复杂的病理过程会导致众多原因影响药代动力学参数的改变，到目前为止，对于IS病理状态下药动学参数改变的原因涉及较多的是药物代谢酶、转运蛋白、BBB通透性以及近两年研究较多的肠道菌群，对肝、肾等多器官损伤的研究较少。IS病理状态而引起的药物在体内药动学特征变化背后机制的研究还留有很大空间，所以对于药物IS病理状态下药动学参数改变的原因和规律仍需要进一步探究。

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（收稿日期：2021-04-08）