闫庆宝 邵琦 杜庆 张海东 李庆峰 惠凯

【摘要】 目的：探討阿替普酶静脉溶栓后早期应用替罗非班治疗急性缺血性脑卒中（AIS）患者的效果。方法：选2019年11月-2020年11月于大庆龙南医院接受治疗的AIS患者90例，收集其临床资料开展本研究。AIS患者均接受静脉阿替普酶溶栓治疗，依据溶栓后替罗非班用药时间的差异分组，各45例。对照组在溶栓后7～12 h启用替罗非班，研究组在溶栓后2～7 h启用替罗非班。对比两组临床疗效、不同时间点NIHSS评分、预后（mRS评分）、日常生活能力与运动功能评分以及不良事件发生情况。结果：研究组治疗有效率高于对照组（P<0.05）;溶栓前及溶栓后2 h时，两组NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;在替罗非班治疗完毕及溶栓后1周时研究组NIHSS评分均明显低于对照组（P<0.05）。溶栓前两组患者的mRS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后3个月两组mRS评分均较溶栓前下降，研究组mRS评分低于对照组（P<0.05）。治疗前两组患者日常生活能力与运动功能评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后3个月，两组日常生活能力与运动功能评分均较治疗前改善，且研究组日常生活能力与运动功能评分均高于对照组（P<0.05）。研究组患者再闭塞、症状性颅内出血、非症状性颅内出血、其他部位出血的总发生率为6.7%，低于对照组的24.4%（P<0.05）。结论：对AIS患者使用阿替普酶静脉溶栓后，实施早期（溶栓后2～7 h）应用替罗非班治疗，可促进临床疗效提升，改善神经功能缺损程度，提升患者日常生活能力与运动功能，降低两组不良事件发生情况，值得应用。

【关键词】 阿替普酶静脉溶栓 早期应用 替罗非班 急性缺血性脑卒中

Efficacy of Early Application of Tirofiban in Patients with Acute Ischemic Stroke after Thrombolysis/YAN Qingbao， SHAO Qi， DU Qing， ZHANG Haidong， LI Qingfeng， HUI Kai. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of early application of Tirofiban in the treatment of acute ischemic stroke （AIS） after intravenous thrombolysis with Alteplase. Method： A total of 90 patients with AIS admitted to Daqing Longnan Hospital from November 2019 to November 2020 were selected and their clinical data were collected to carry out this study. All patients with AIS received intravenous Alteplase thrombolytic therapy， and were divided into two groups according to the difference of Tirofiban administration time after thrombolysis， 45 cases in each group. The control group was given Tirofiban 7-12 hours after thrombolysis， and the study group was given Tirofiban 2-7 hours after thrombolysis. The clinical efficacy， NIHSS scores at different time points， prognosis （mRS score）， ability of daily living and motor function scores and adverse events of the two groups were compared. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; there were no significant differences in NIHSS scores between the two groups before and 2 hours after thrombolysis （P>0.05）; NIHSS scores in the study group were significantly lower than those in the control group after Tirofiban treatment and 1 week after thrombolysis （P<0.05）. There was no significant difference in mRS scores between the two groups before thrombolysis （P>0.05）; mRS scores of the two groups decreased 3 months after treatment compared with those before thrombolysis， and the mRS scores of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in activities of daily living and motor function scores between the two groups （P>0.05）; 3 months after treatment， the activities of daily living and motor function scores of the two groups were improved compared with those before treatment， and the scores of activities of daily living and motor function of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The total incidence of re occlusion， symptomatic intracranial hemorrhage， asymptomatic intracranial hemorrhage and other parts of hemorrhage in the study group was 6.7%， which was lower than 24.4% in the control group （P<0.05）. Conclusion： For patients with AIS after intravenous thrombolysis with Alteplase， early application of Tirofiban （2-7 hours after thrombolysis） can promote the clinical efficacy， improve the degree of neurological deficit， improve the ability of daily living and motor function of patients， and reduce the occurrence of adverse events in the two groups， which is worthy of application.gzslib202204031050

[Key words] Intravenous thrombolysis with Alteplase Early application Tirofiban Acute ischemic stroke

First-authors address： Daqing Longnan Hospital， Heilongjiang Province， Daqing 163000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.001

脑血管疾病是对中老年人群健康及生命安全带来威胁的主要病症之一，给患者及其家庭、社会造成沉重的负担[1]。急性缺血性脑卒中属于脑血管疾病的主要类型，该病主要是脑动脉发生闭塞，导致脑组织血氧缺失所引发，表现出发病率高、致残率高、致死率高的特点。急性缺血性脑卒中的临床治疗主要目的是疏通血管、恢复灌注，使缺血带来的一系列临床症状得到明顯改善。目前临床较为常用的血管再通治疗方式多为溶栓治疗，给予患者重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓越早治疗，疗效就越显著。但是研究数据显示，由于溶栓治疗具有严格时间窗限制，因此多数患者就诊时已经错过最佳时机[2]。阿替普酶（rt-PA）属于重组组织型纤溶酶原激活剂的一种，和血栓中的纤维蛋白原能够形成复合体，溶栓效果显著，而且阿替普酶静脉溶栓治疗是临床急性缺血性脑卒中的首选方法。当前临床多给予rt-PA溶栓治疗，虽然当前医疗药物在不断研究进步，已将溶栓时间延长，但因溶栓药物治疗效果有限，致使患者发生脑损伤及血小板活化。相关研究表明，rt-PA溶栓治疗后约11.8%的患者可能发生恶化，其中约有超过80%患者会再闭塞，且70%的患者会在溶栓24 h内出现再闭塞[3]。但临床指南不推荐在溶栓24 h内给予阿司匹林等药物，阿司匹林会对血小板进行长期抑制及非选择性抑制，故不宜溶栓早期应用，因此寻求更为安全的抗血小板聚集药物极为关键[4]。中国卒中学会在2019年指出：对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血性卒中患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗较为合理[5]。替罗非班是一种非肽类、强选择性、可逆性的小分子血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过抑制血小板聚集阻断血小板生成，能显著改善患者静脉溶栓后的血流水平，增加血液灌注，降低不良事件发生率，改善脑神经缺损。张幼林等[6]发现rt-PA会显著提高症状性出血转化的风险，增加由于出血转化导致的急性期（7 d内）病死率，所以即便在静脉溶栓时间窗内，出于对出血风险的顾虑也会制约rt-PA的应用，对此本研究针对急性缺血性脑卒中患者在阿替普酶静脉溶栓后早期应用替罗非班治疗，并将其疗效进行以下探究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选2019年11月-2020年11月于大庆龙南医院接受治疗的急性缺血性脑卒中患者90例，收集其临床资料开展本研究。纳入标准：（1）年龄18～80岁;（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，确诊为急性缺血性脑卒中，且符合静脉溶栓标准;（3）患者均伴有神经功能缺损表现。排除标准：（1）溶栓中及溶栓后出现病情加重查头颅CT出血者或明显低密度改变者;（2）需血管介入治疗者;（3）有严重凝血功能异常、颅内动脉瘤、动静脉畸形、动脉瘤等高危出血风险者，经研究判定不宜参加此研究者;（4）存在凝血障碍、血小板异常（血小板减少或增多）等病史者;（5）有过敏史及对该研究使用药物过敏者;（6）心源性栓塞及不明原因性脑梗死。患者均接受静脉阿替普酶溶栓治疗，依据溶栓后替罗非班用药时间的差异分组。本研究患者或其家属表示悉知，并签署知情同意书，此次研究经伦理委员会审核通过。

1.2 方法 两组患者入院后均紧急接受注射用阿替普酶（生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批准文号：注册证号S20110052，规格：50 mg/支）静脉溶栓治疗。阿替普酶根据患者体重给药，即0.9 mg/kg，最大不超过90 mg，总量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60 min持续静脉滴注[7-8]。对照组：阿替普酶溶栓后7～12 h启用盐酸替罗非班注射液（生产厂家：鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H20090328，规格：50 mL︰12.5 mg）治疗。方法：给予替罗非班剂量0.4 μg/（kg·min）持续静脉泵入30 min，后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持至替罗非班用药24 h。24 h后给药阿司匹林（生产厂家：四川太平洋药业有限责任公司，批准文号：国药准字H51021475，规格：0.5 g），口服，剂量0.1 g/次，1次/d。研究组：阿替普酶溶栓后2～7 h启用替罗非班治疗，给药剂量、方法同对照组。

1.3 观察指标及评价标准 （1）治疗后3个月对比两组临床疗效，疗效参照《中国脑血管疾病防治指南》进行评价，依据神经功能缺损状况，基本治愈：神经功能缺损得分下降不少于90%，症状体征完全消失;显著进步：患病症状明显改善，神经功能缺损评分下降46%～89%;好转：症状有所改善，神经功能缺损评分下降18%～45%;无效：临床症状无改变甚至加重，神经功能缺损评分下降≤17%或升高。有效=基本治愈+显著进步+好转。（2）对比两组患者不同治疗时间点的神经功能缺损状况，神经功能缺损程度通过美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）评价。分别在患者溶栓前、溶栓后2 h、替罗非班治疗完毕及溶栓后1周进行NIHSS评分测评。此量表满分42分，患者得分数越低神经功能改善越显著。（3）对比两组预后，通过改良Rankin量表（mRS）评价，于患者治疗前及治疗3个月进行mRS评分测评。评分标准为0～

5分，得分越高患者残疾程度越严重，生活能力越差。（4）对比治疗后3个月两组患者日常生活能力与运动功能评分，运动功能评分量表（FMA）评价运动功能，量表指标包含上肢、下肢共50条目，每条计0～2分，0～100分，得分越高表示运动功能越强。日常生活能力通过ADL量表评测，指标包括进餐、沐浴、洗漱、穿脱衣物、大小便、上下楼梯等方面，总分100分，得分越高患者日常生活能力越强。（5）对比两组不良事件发生情况，统计患者治疗后再闭塞、症状性颅内出血、非症状性颅内出血、其他部位出血的发生状况。gzslib202204031050

1.4 统计学处理 数据应用SPSS 18.0进行分析，其中计数资料以率（%）表示，采用字2检验，计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料对比 对照组患者45例，男26例，女19例;年龄37～66岁，平均（53.6±2.1）岁;前循环梗死者23例，后循环梗死者22例;发病至就诊时间1～4.5h，平均（2.8±0.3）h。研究组患者45例，男25例，女20例;年龄35～68岁，平均（53.9±2.3）岁;前循环梗死者21例，后循环梗死者24例;发病至就诊时间1～4h，平均（2.7±0.2）h。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效对比 研究组治疗有效率高于对照组（字2=4.444，P<0.05=0.035），见表1。

2.3 两组不同时间点NIHSS评分对比 溶栓前及溶栓后2 h，两组NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;在替罗非班治疗完毕及溶栓后1周时，研究组NIHSS评分均明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组预后情况对比 溶栓前两组患者的mRS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后3个月两组mRS评分均较溶栓前下降，研究组mRS评分低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组日常生活能力与运动功能评分对比 治疗前两组患者日常生活能力与运动功能评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组日常生活能力与运动功能评分均较治疗前改善，研究组日常生活能力与运动功能评分均高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良事件发生情况对比 研究组患者再闭塞、症状性颅内出血、非症状性颅内出血、其他部位出血的总发生率为6.7%，低于对照组的24.4%（字2=5.414，P=0.020），见表5。

3 讨论

早期静脉溶栓干预是当前临床急性缺血性脑卒中治疗的有效手段，经阿替普酶静脉溶栓后，虽可将闭塞的血管快速开通，但临床上再通率不高，主要是静脉溶栓后会有血栓遗留，以及存在的内皮破损等均会使再通的血管发生二次闭塞，所以有效提升疗效，降低再闭塞率，已成为当前临床亟待解决的难题[9]。多数状况下血小板聚集是引发血管闭塞的主要原因，阿替普酶作为溶栓药物，糖蛋白是其主要成分，糖蛋白能够通过赖氨酸残基与纤维蛋白进行结合，但此过程会引起纤维蛋白沉积，导致血小板积聚[10]。而替罗非班属于血小板糖蛋白受体拮抗剂，能够对血小板的聚集积累进行抑制。相关研究指出，替罗非班可有效改善动脉血栓闭塞，且不会对凝血功能造成影响[11]。此外有相关研究发现，替罗非班产生的治疗效果与给药时间存在密切的关系，对重症患者越早应用治疗效果越显著。静脉溶栓后给予替罗非班抗血小板治疗，成为急性缺血性脑卒中治疗的新的研究方向[12-13]。

替罗非班在其化学本质上属于血小板表面受体，可跟血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体发挥拮抗作用，对患者用药后能使纤维蛋白、血小板GPⅡb/Ⅲa受体之间的结合能力快速降低，发挥抑制血小板聚集的作用，进而使闭塞的血管疏通[14]。此外，在患者动脉溶栓后早期应用替罗非班静脉滴注，能及早发挥药效[15]。正常状况下，血小板不存在活性，内管内一旦发生皮损，会导致血管内膜下蛋白基质暴露，使血小板激活，并在損伤部位黏附，在血浆凝血酶、血栓素A2（General Thromboxane A2，TXA2）及二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）等作用下使血小板聚集。替罗非班能有效抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原进行结合，抑制血小板积聚并阻断血小板交联[16]。静脉注射替罗非班5 min内即能抑制血小板聚集，由于该药半衰期较短，为1.4～1.8 h，因此须持续性给药，约有50%的患者停止用药4 h后开始恢复血小板聚集。所以，替罗非班能够在给药后快速起效，发挥抵抗血小板聚集，且在停药后可快速恢复血小板功能，实现预防血栓的同时，不会升高出血事件概率。本研究中，研究组患者再闭塞、症状性颅内出血、非症状性颅内出血、其他部位出血的总发生率低于对照组（P<0.05），进一步证实了研究组早期用药，对降低出血事件的积极作用。且近些年大量的研究数据支持替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可为溶栓后治疗提供更多选择[17-18]。

本研究中，研究组治疗有效率高于对照组（P<0.05），溶栓前两组NIHSS评分无明显差异（P>0.05），在替罗非班治疗完毕及溶栓后1周时研究组NIHSS评分均明显低于对照组（P<0.05），提示，溶栓后早期应用替罗非班，利于临床疗效提升，且能有效改善患者神经功能缺损，促进神经功能恢复。这是由于静脉溶栓后早期输注替罗非班，能在早期高效、快速的阻滞血小板聚集通道，有效促进纤维蛋白和血小板分离，对血小板的聚集进行抑制，避免血栓形成，继而降低脑动脉血管再闭塞概率，加速神经功能恢复。

急性缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗需要一定的时间窗，患者多在当地县市级医院接受静脉溶栓治疗，且尿激酶价格经济实惠，所以尿激酶在县市级医院对患者超早期静脉溶栓具有重要意义[19]。但是尿激酶在机体内的代谢速度较快，可被快速清除、药效作用时间较短，对机体血栓缺乏特异性，同时还存在激活全身纤溶酶原诱发出血的缺点。有15%的急性脑卒中患者在经尿激酶静脉溶栓后会出现肢体无力一过性，而且约有75%的患者会在短时间内再次发生肢体无力的情况[20]。患者接受尿激酶静脉溶栓后，其体内纤溶酶的活性会逐渐降低，凝血酶活性反增强，诱发形成新血栓[21]。所以在尿激酶静脉溶栓后及早干预尤为重要。gzslib202204031050

综上所述，对急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓后，实施早期（溶栓后2～7 h）应用替罗非班治疗，可促进临床疗效提升，改善神经功能缺损程度，还可降低出血率及死亡率，更利于患者运动功能及日常生活能力的提升，值得应用。

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