尹文俊，周凌云，周颖玉，周光亮，朴慧玲，刘昆，谷旭瑞，胡灿，谢悦良，左笑丛*

（1. 中南大学湘雅三医院，长沙 410013；2. 中国药学会科技开发中心，北京 100020；3. 遵义医科大学，贵州 遵义 563006）

慢性肾脏病是我国最主要的慢性疾病之一，给我国经济带来了巨大的负担。药源性肾损伤（druginduced kidney injury，DIKI）是指在药物治疗剂量下导致肾脏出现的不良反应和药物过量或不合理应用导致的肾脏损害。DIKI约占住院患者急性肾损伤（AKI）患者的26.5%～42.9%，是导致慢性肾脏病发病率增加的重要原因之一。20%的AKI患者在3年后会发展成慢性肾脏病，6.6%的AKI患者在肾功能完全恢复后的几个月里具有更严重的慢性肾脏病和死亡风险。我国疾病预防控制中心2020年的数据显示，湖南省的慢性肾脏疾病负担在全国排名第二，而患者的肾毒性药物暴露比例达75.5%，提示使用肾毒性药物可能是导致湖南省患者慢性肾脏疾病负担重的重要原因。为进一步分析湖南省肾毒性药物的使用情况，本研究分析了2015—2020年湖南省医疗机构肾毒性药物的用药情况，并与全国同期数据进行对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

常见的肾毒性药物类别为作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物、全身用抗细菌药、全身用抗病毒药、利尿剂、免疫抑制剂、抗肿瘤药、含碘造影剂。以全国1026家中国药学会医药经济信息网（CMEI）网员医疗机构和湖南省34家网员医疗机构的采购数据库为基础，提取2015—2020年上述药物在湖南省和全国的使用金额、金额占比、用量、用量占比。全国1026家医疗机构级别分布为：三级医疗机构741家（72.2%），二级及以下医疗机构285家（27.8%）；湖南省34家医疗机构级别分布为：三级医疗机构31家（91.2%），二级及以下医疗机构3家（8.8%）。

选取肾脏损伤不良反应发生频率为常见不良反应（发生率≥1%），并且使用金额和数量在所在肾毒性药类别前20的肾毒性药物进行分析，共纳入21个药物。确定药物致肾脏损伤不良反应发生率≥1%的方法：① 查阅药品说明书；② 通过两名高级职称临床药师背对背根据临床经验和查阅文献后一致认定肾脏损伤不良反应发生率≥1%。

1.2 分析指标

① 常见肾毒性药物类别2015—2020年在湖南省和全国年均使用金额和年均用量；② 纳入分析的药物2015—2020年在湖南省和全国的年均金额占比和年均金额占比差值（湖南省年均金额占比减去全国年均金额占比）；③ 药物2015—2020年在湖南省和全国的年均用量占比和年均用量占比差值（湖南省年均用量占比减去全国年均用量占比）；④ 药物2015—2020年在湖南省和全国的使用人次和年均使用人次（使用人次＝药物总用量/患者每次就诊平均所需药物用量，患者每次就诊平均所需药物量是根据指南或者说明书，每次就诊时，该药物对主要适应证所需使用的常用量）。除特殊说明外，统一抗菌药物治疗疗程为7 d，高血压、糖尿病等慢性病用药为14 d。考虑到药物导致的肾损伤发生率是以患者为单位，而非药物为单位进行计算，因此本研究采用使用人次进行分析。

2 结果

2.1 常见肾毒性药物类别的使用金额和用量情况

湖南省和全国年均使用金额最高者均为全身用抗细菌药，最低者均为利尿剂；湖南省和全国年均用量最多的是全身用抗细菌药，最小的是含碘造影剂，造影剂的年均使用金额排名和全身用抗病毒药的年均用量排名高于全国，免疫抑制剂的年均使用金额排名和利尿剂的年均用量排名低于全国，见表1。

表1 湖南省和全国常见肾毒性药物类别2015—2020年年均使用金额和用量情况
Tab 1 Average annual cost and quantity of common nephrotoxic drugs in China and Hunan from 2015 to 2020

种类 湖南省年均使用金额/万元 排序 全国年均使用金额/万元 排序 湖南省年均用量/（万支/片） 排序 全国年均用量/（万支/片） 排序全身用抗细菌药 158 440.80 1 3 390 543.31 1 9522.05 1 215 532.15 1抗肿瘤药 84 295.61 2 2 638 958.26 2 957.92 6 22 766.15 6免疫抑制剂 20 002.78 4 462 509.95 3 1754.41 5 42 742.81 5含碘造影剂 22 656.29 3 451 738.69 4 101.95 7 1900.98 7全身用抗病毒药 19 183.42 5 438 935.90 5 2401.52 3 48 571.63 4作用于RAS的药物 8618.03 6 410 808.58 6 3141.25 2 116 227.32 2利尿剂 1441.81 7 45 922.30 7 2354.32 4 54 756.35 3

2.2 肾毒性药物基本信息

药物类别、品种数及不良反应发生情况见表2。

表2 纳入研究的肾毒性药物
Tab 2 Nephrotoxic drugs included in this study

注（Note）：来自于说明书（from instructions）。

?

本研究共纳入21个肾毒性药物进行分析，

2.3 肾毒性药物在2015—2020年的年均使用金额及其占比情况

湖南省年均使用金额前五的分别是美罗培南、碘海醇、他克莫司、碘佛醇和吉西他滨；全国年均使用金额前五的分别是美罗培南、替吉奥、他克莫司、碘海醇和吉西他滨。两者使用金额最大的药物均为美罗培南，湖南省使用金额最小的药物是碘美普尔；全国使用金额最小的药物是氢氯噻嗪。

湖南省肾毒性药物年均金额占比高于全国平均水平，年均金额占比差值排前五的分别是碘海醇、呋塞米、阿昔洛韦、坎地沙坦酯和碘佛醇；湖南省肾毒性药物年均金额占比低于全国平均水平，年均金额占比差值排前五名的分别是托拉塞米、他克莫司、碘普罗胺、环孢素和碘帕醇（见表3和图1）。

图1 肾毒性药物在湖南省和全国2015—2020年年均金额占比的差值Fig 1 Difference in the proportion of average annual cost between Hunan and the national average level from 2015 to 2020

2.4 肾毒性药物在2015—2020年的年均用量及其占比情况

湖南省和全国年均用量排前五的药物相同，分别是呋塞米、他克莫司、环孢素、坎地沙坦酯和氢氯噻嗪，用量最小的药物都是碘美普尔。

在湖南省年均用量占比高于全国平均水平的肾毒性药物中，年均用量占比差值前五的药物分别是碘海醇、呋塞米、顺铂、甲氨蝶呤和坎地沙坦酯；在湖南省年均用量占比低于全国平均水平的肾毒性药物中，年均用量占比差值前五分别是替吉奥、碘普罗胺、环孢素、他克莫司和碘帕醇（见表3和图2）。

图2 湖南省和全国2015—2020年年均用量占比的差值Fig 2 Difference in the proportion of average annual cost between Hunan and China from 2015 to 2020

表3 2015—2020年湖南省和全国肾毒性药物年均金额占比和年均用量占比
Tab 3 Proportion of average annual cost，and quantity of nephrotoxic drugs in Hunan and China from 2015 to 2020

药物名称年均使用金额/万元年均用量/（万支/片）年均金额占比/%年均用量占比/%湖南省 全国 湖南省 全国 湖南省 全国 湖南省 全国美罗培南 12 511.35 220 072.93 170.17 2235.56 7.82 6.51 1.79 1.05替吉奥 3126.94 138 748.62 96.05 3728.84 3.88 5.88 9.75 17.36他克莫司 4278.51 129 351.66 306.33 8558.86 20.88 27.77 16.73 19.58碘海醇 7546.31 92 825.44 34.65 438.36 34.74 21.31 34.4 23.33吉西他滨 3480.62 80 570.23 17.97 348.06 4.48 3.30 1.88 1.56碘佛醇 3565.14 60 350.73 17.73 347.49 16.01 13.66 17.53 18.38万古霉素 2532.94 56 817.79 25.05 536.31 1.61 1.69 0.26 0.25环孢素 1580.84 54 786.76 288.52 8451.41 7.92 12.12 16.35 19.89碘普罗胺 1067.12 46 797.67 3.18 155.85 4.94 10.72 3.17 8.27碘帕醇 1129.10 35 899.85 4.03 127.87 5.3 8.25 4.05 6.74托拉塞米 558.67 26 088.52 86.73 3025.78 44.32 58.45 3.70 5.52阿德福韦酯 730.18 25 037.61 114.03 3256.45 3.77 5.43 5.33 7.32坎地沙坦酯 571.99 17 619.46 243.79 7675.18 6.82 4.29 7.67 6.65碘比醇 35.63 10 220.19 0.09 30.75 0.25 2.41 0.12 1.66呋塞米 256.79 6222.38 847.88 18 195.92 17.06 12.74 35.92 33.2顺铂 473.26 5586.55 39.46 370.17 0.63 0.24 4.14 1.71甲氨蝶呤 648.05 11 382.49 164.67 3093.07 0.60 0.36 6.31 4.78碘美普尔 3.25 4037.02 0.007 9.18 0.01 0.76 0.01 0.44阿昔洛韦 652.08 2992.27 157.23 3368.79 3.74 0.72 6.79 7.04氢氯噻嗪 7.95 225.80 194.59 5833.17 0.57 0.50 8.45 10.71泛影葡胺 158.27 3201.65 6.58 109.78 0.69 0.71 6.75 5.96

2.5 肾毒性药物在2015—2020年的年均使用人次情况

2015—2020年湖南省年均使用人次排前五的分别是碘海醇、呋塞米、碘佛醇、坎地沙坦酯和阿德福韦酯；全国年均使用人次排前五的分别是呋塞米、坎地沙坦酯、阿德福韦酯、碘海醇和氢氯噻嗪（见表4）。

表4 2015—2020年湖南省和全国肾毒性药物年均使用人次比较
Tab 4 Annual user-times of nephrotoxic drugs in Hunan and China from 2015 to 2020

排名 湖南省 全国药物名称年均使用人次 药物名称年均使用人次1 碘海醇 346 475 呋塞米 6508 079 2 呋塞米 302 817 坎地沙坦酯 5482 273 3 碘佛醇 177 300 阿德福韦酯 4652 129 4 坎地沙坦酯 174 136 碘海醇 4383 875 5 阿德福韦酯 162 900 氢氯噻嗪 4090 638 6 氢氯噻嗪 138 811 碘佛醇 3474 952 7 泛影葡胺 65 819 托拉塞米 1811 513 8 美罗培南 62 083 碘普罗胺 1558 508 9 托拉塞米 59 070 碘帕醇 1278 684 10 顺铂 51 270 泛影葡胺 1097 830 11 碘帕醇 40 307 美罗培南 929 225 12 碘普罗胺 31 788 顺铂 778 929 13 他克莫司 25 318 他克莫司 717 476 14 阿昔洛韦 14 989 碘比醇 307 482 15 甲氨蝶呤 13 479 环孢素 293 361 16 万古霉素 8960 阿昔洛韦 264 034 17 环孢素 8942 替吉奥 222 545 18 吉西他滨 7895 甲氨蝶呤 207 622 19 替吉奥 6270 万古霉素 192 079 20 碘比醇 900 吉西他滨 169 323 21 碘美普尔 70 碘美普尔 91 811

2.6 2015—2020年碘造影剂的使用情况

湖南省次高渗造影剂的年均金额占比高于全国平均水平，等渗造影剂和高渗造影剂低于全国平均水平；湖南省次高渗造影剂和高渗造影剂的年均用量占比高于全国平均水平，等渗造影剂低于全国平均水平（见表5）。

2.7 2015—2020年利尿剂的使用情况

湖南省保钾利尿药和血管升压素V受体拮抗剂的年均金额占比高于全国平均水平，袢利尿药、噻嗪类及类噻嗪类利尿药低于全国平均水平；湖南省袢利尿药、保钾利尿药和血管升压素V受体拮抗剂的年均用量占比高于全国平均水平，噻嗪类及类噻嗪类利尿药低于全国平均水平（见表6）。

表6 湖南省和全国利尿剂2015—2020年年均金额及用量占比比较(%)
Tab 6 Proportion of the average annual cost and quantity diuretics between Hunan and the national average level from 2015 to 2020 (%)

注（Note）：袢利尿药：布美他尼、呋塞米、托拉塞米；噻嗪类及类噻嗪类利尿药：氢氯噻嗪、吲达帕胺；保钾利尿剂：螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶、复方盐酸阿米洛利；血管升压素V受体拮抗剂：托伐普坦（Loop diuretics：bumetanide，furosemide，torasemide；Thiazides and thiazide like diuretics：hydrochlorothiazide，indapamide；Potassium sparing diuretics：spironolactone，amiloride，aminopteridine，compound amiloride hydrochloride；Vasopressin V receptor antagonist：tovaptan）。

年份袢利尿药年均金额占比噻嗪类及类噻嗪类利尿药年均金额占比保钾利尿药年均金额占比血管升压素V2受体拮抗剂年均金额占比袢利尿药年均用量占比噻嗪类及类噻嗪类利尿药年均用量占比保钾利尿药年均用量占比血管升压素V2受体拮抗剂年均用量占比湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国2015 78.75 79.56 4.26 7.14 16.64 9.43 0.35 3.85 39.03 35.5 13.52 19.25 47.46 45.24 0.00 0.01 2016 70.72 77.85 3.04 6.46 17.69 9.83 8.54 5.85 37.44 37.73 11.62 16.59 50.91 45.66 0.02 0.03 2017 73.44 77.46 2.33 6.06 18.12 9.73 6.10 6.76 40.12 38.64 9.73 15.35 50.13 45.96 0.02 0.04 2018 58.46 71.19 2.02 5.44 15.08 9.56 24.45 13.80 39.17 39.64 8.99 13.83 51.64 46.42 0.20 0.12 2019 44.92 67.07 1.54 4.65 10.15 8.08 43.38 20.19 40.88 41.18 7.98 12.34 50.79 46.29 0.36 0.21 2020 45.60 65.92 1.27 4.21 8.62 8.01 44.50 21.85 41.21 42.04 6.96 11.51 51.42 46.23 0.39 0.21平均值 61.98 73.18 2.41 5.66 14.38 9.11 21.22 12.05 39.64 39.12 9.80 14.81 50.39 45.97 0.17 0.10

3 讨论

肾毒性药物暴露是肾脏疾病发生的重要原因，研究表明全国AKI患者有肾毒性药物暴露史的比例为71.6%，而湖南省的比例高达75.5%，高于全国平均水平。因此比较湖南省和全国肾毒性药物使用差异，对提高我省合理用药水平十分重要。

本研究中共纳入了7类常见的肾毒性药物，从使用金额和用量排名来看，湖南省和全国排前五的药物类别相同，但是湖南省碘造影剂的年均使用金额排名和全身用抗病毒药的年均用量排名高于全国，免疫抑制剂的年均使用金额排名和利尿剂的年均用量排名要低于全国，与全国比较，湖南省在这四类药物的使用上存在差异，这可能与病种的分布、用药习惯、经济水平和诊疗水平有关。湖南省碘造影剂的年均使用金额排名高于全国平均水平，但是免疫抑制剂的年均使用金额排名却要更低。本文分析了两类药物年均使用金额占比，免疫抑制剂在湖南省和全国无明显差异（1.747%

vs

1.741%），而造影剂在湖南省的年均使用金额占比明显高于全国（1.979%

vs

1.673%），进一步分析了两类药物年均用量占比，免疫抑制剂在湖南省和全国无明显差异（1.073%

vs

1.117%），而造影剂在湖南省的年均用量占比明显高于全国平均水平（0.0624%

vs

0.0497%），这可能与湖南省的医疗水平相关。李季采用基于主成分分析和聚类分析的各地区医疗水平状况研究发现湖南省的综合医疗水平排第八，在全国为中上，造影剂被广泛用于辅助疾病的诊断。

在2015—2020年年均金额占比和用量占比方面，湖南省使用的碘海醇、呋塞米、坎地沙坦酯、顺铂、甲氨蝶呤、美罗培南和吉西他滨共7个品种均高于全国平均水平，其中最高者为碘海醇。碘海醇是临床常用的碘造影剂之一，碘造影剂导致的急性肾损伤也称为造影剂肾病（contrast induced acute kidney injury，CI-AKI），是医院获得性AKI的第三大病因。碘造影剂根据渗透压大小可分为高渗、次高渗和等渗造影剂三种类型，目前认为渗透压越高肾脏毒性越强，即肾毒性由大到小依次为高渗造影剂＞次高渗造影剂＞等渗造影剂。从表5可以明显看出湖南省高渗和次高渗造影剂的年均用量占比远高于全国平均水平，次高渗造影剂的年均金额占比也高于全国平均水平；而等渗造影剂的年均金额占比和用量占比都远低于全国平均水平。等渗造影剂CIAKI的发生率是最低，但是价格昂贵，约为次高渗造影剂的2倍，所以临床使用较少。

表5 2015—2020年湖南省和全国碘造影剂年均金额及用量占比(%)
Tab 5 Proportion of the average annual cost and quantity of iodine contrast agents in Hunan and China from 2015 to 2020 (%)

注（Note）：高渗造影剂（泛影葡胺；次高渗造影剂：碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘帕醇、碘比醇、碘化油、碘美普尔）；等渗造影剂（碘克沙醇）[hypertonic contrast medium（meglumine diatrizoate；subhypertonic contrast media：iohexol，ioversol，iopromide，iopamidol，iobitridol，iodized oil，iomeprol）；isotonic contrast medium（iodixanol）]。

年份高渗造影剂年均金额占比次高渗造影剂年均金额占比等渗造影剂年均金额占比高渗造影剂年均用量占比次高渗造影剂年均用量占比等渗造影剂年均用量占比湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国 湖南 全国2015 0.59 0.58 75.66 68.91 8.09 15.28 8.60 8.32 64.35 62.72 2.71 4.93 2016 0.58 0.58 68.66 65.00 14.21 18.79 8.48 6.74 61.25 62.62 4.64 6.69 2017 0.81 1.08 63.41 60.14 18.75 22.26 7.05 6.82 60.51 60.37 6.58 8.50 2018 0.71 0.73 58.25 55.36 23.18 26.64 6.16 5.00 59.38 58.27 9.10 11.48 2019 0.77 0.67 53.26 50.91 27.34 30.75 5.61 4.67 55.04 55.43 11.16 14.53 2020 0.67 0.61 52.03 47.72 28.71 33.31 4.60 4.23 54.51 53.41 11.91 16.51平均值 0.69 0.71 61.88 58.01 20.05 24.51 6.75 5.96 59.28 58.80 7.68 10.44

用量最大的次高渗造影剂的品种也最多，包括碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘美普尔、碘比醇。碘海醇在湖南省医疗机构的使用比例高于全国平均水平，一方面湖南省碘海醇年均金额占比和用量占比高于全国平均水平，另一方面在年均使用人次排名前五的药物中，碘海醇在湖南省与全国的排名差异最大，在湖南省排第一，全国排第五。碘普罗胺、碘美普尔、碘比醇在湖南省的年均金额占比和用量占比要明显低于全国平均水平。虽然这些造影剂都属于次高渗造影剂，但是研究表明碘海醇与次高渗造影剂其他品种比较可能具有更高的肾脏毒性。美国放射学院和国家肾脏基金会关于肾病患者静脉使用碘造影剂的共识声明明确提到有间接证据表明碘海醇比其他次高渗造影剂可能具有更高的 CI-AKI风险，ACC/AHA ST段抬高心肌梗死患者处理指南和 ACC/AHA/SCAI 经皮冠状动脉介入治疗指南中也均建议使用除碘海醇以外的等渗造影剂或低渗造影剂。

在2015—2020年的年均使用人次方面，碘海醇、呋塞米、坎地沙坦酯和阿德福韦酯在湖南省和全国都排前五名。呋塞米在全国排第一名，在湖南省排第二名，呋塞米是经典的袢利尿药，利尿作用强，价格便宜，入选了国家基本药物目录。呋塞米在湖南省的年均金额占比和用量占比均高于全国平均水平，但是其同类型利尿剂托拉塞米却要低于全国平均水平，说明在袢利尿药的使用方面，湖南省的医疗机构使用呋塞米的比例比全国高。为了进一步分析湖南省和全国医疗机构在利尿剂使用上的差异，本文按照类别对利尿剂进行了分析，湖南省袢利尿剂的年均金额占比低于全国，年均用量占比更高，噻嗪类及类噻嗪类利尿剂的年均金额占比和用量占比都低于全国。说明湖南省医疗机构虽然更偏向于选择呋塞米，但是全国医疗机构更偏向于选择使用其他具有肾毒性利尿剂方面，如托拉塞米和氢氯噻嗪。目前关于何种利尿剂肾损伤的发生率更高，暂无确切的结论，一项基于法国国家药物警戒数据库（FPVD）中自发报告的不良反应数据的研究显示在单独使用利尿剂的患者中，呋塞米的发生率最高，为11.63%。

4 结论

与全国医疗机构相比，湖南省医疗机构使用碘海醇、呋塞米等7种肾毒性药物的年均金额和年均用量占比高于全国，以碘海醇使用金额和使用量占比位列榜首，如何在临床使用这些药物时降低其肾毒性的发生风险仍需深入研究。