张向南 成磊

患者女性，43岁。2016年1月因左乳肿物2年，乳头溢液5个月，于外院行“左乳单纯切除+前哨淋巴结活检术”。病理结果示：乳腺导管原位癌（高级别粉刺型），未见浸润。ER、PR（-），前哨淋巴结未见癌转移。术后口服托瑞米芬60 mg qd半年。2016年6月因左下腹壁肿物7年并增大2年，腹腔肿物1个月，于外院就诊。左下腹壁肿物呈串珠状，褐色，约4 cm×2 cm，质硬，边界清，活动度差，无压痛及破溃。活检病理提示隆突性皮肤纤维肉瘤。行“皮肤病损扩大切除+剖腹探查术”，术中见小肠系膜肿物直径约6 cm，边界清，血供丰富，行“肿物及小肠部分切除+肠吻合术”。病理结果示：1）隆突性皮肤纤维肉瘤（4.5 cm×2.0 cm），侵犯皮下脂肪，未累及四周及基底切缘。免疫组织化学示：CD34（+）、SMA（-）。Ki-67阳性率1%，S100（-），caldesmon弱（+）。2）肠系膜内见淋巴结1枚，淋巴组织增生，滤泡中心见玻璃样变的血管，部分区域伴间质硬化及钙化，考虑Castleman病（Castleman disease，CD）。免疫组织化学示：CD3（+）、CD20（+）、CyclinD1（-）、Bcl-2（+）。CD21显示滤泡树突网，CD10（-）。考虑完全切除病灶，建议无需后续治疗，定期复查。2017年10月因肺部结节1余年收入山东大学齐鲁医院（青岛）就诊，肺部CT提示双肺多发磨玻璃结节，行“胸腔镜下左肺上、下叶病变楔形切除术”。病理结果示：左肺上叶浸润性肺腺癌伴贴壁型结构（切除面积0.7 cm×0.7 cm），切缘阴性；左肺下叶浸润性乳头状腺癌伴局灶肺泡型结构（约20%）（大小1.2 cm×1.0 cm×1.0 cm），切缘阴性，无脉管、神经及胸膜侵犯。免疫组织化学示：CK7（+）、EGFR（+）、Ki-67（+，10%）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）。S-100未显示神经及脉管侵犯。弹力纤维染色（-）。术后接受2个疗程培美曲塞（800 mg，d1）+奈达铂（100 mg，d1）静脉化疗，化疗结束后口服埃克替尼125 mg Tid。

患者父亲患“肺癌”，两个姐姐分别患“乳腺癌”和“白血病”，其完善遗传性乳腺癌/卵巢癌（BRCA1/2）基因检测无异常。

2020年5月患者下腹部扪及质硬包块，无不适。超声示：多发性子宫肌瘤，最大约8.6 cm×5.4 cm。妇科检查：子宫如孕4个月大小，质硬，可触及突出结节，宫体活动欠佳，无触痛。肿瘤标志物CA125、CA199、CA153、人附睾蛋白4、乳酸脱氢酶、AFP、CEA等均在正常范围内。盆腔CT示：子宫增大，形态欠规整，子宫前上方见不规则团块影，边界尚清，部分与子宫关系密切，大小约7.4 cm×8.7 cm×7.3 cm。未见淋巴结肿大（图1）。嘱停用埃克替尼。

图1 术前盆腔CT

术前诊断多发性子宫肌瘤，患者坚决要求切除子宫。2020年7月6日行剖腹探查术，见子宫如孕4月大小，表面多个肌瘤突起。右侧卵巢见3.0 cm×3.0 cm囊肿，左侧卵巢表面见0.8 cm瘤样结节。回盲部与右侧骨盆漏斗韧带之间见直径约10.0 cm灰白色肿瘤突出于后腹膜，质软，表面光滑并有粗大血管，肿物固定并与肠管致密黏连；右侧输尿管包裹其中；盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结无肿大。行全子宫切除+右附件切除+左侧卵巢肿瘤切除+左侧输卵管切除+腹膜后肿瘤切除+膀胱镜检查+右侧输尿管双J管置入术。病理结果示：腹膜后平滑肌肉瘤。免疫组织化学示：SMA（+）、Caldesmon（+）、Desmin（+）、Bcl-2（+）、S-100示（-）、SOX10（-）、Melan-A（-）、HMB45（-）、CD117（-）、Dog-1（-）、CD34（-）、MyoD1（-）、Ki-67（+，50%）。子宫多发性平滑肌瘤；左侧卵巢间质纤维瘤样增生；右侧卵巢黄体。建议多柔比星脂质体+异环磷酰胺联合静脉化疗4～6个疗程，因化疗时多柔比星脂质体过敏，改用吉西他滨（1.5 g，d1）+异环磷酰胺（4.0 g，d1～3）联合化疗，化疗反应不明显。患者未遵医嘱行后续化疗，嘱口服安罗替尼治疗。术后8个月复诊，未见生化及影像学复发征象。

小结 多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指在同一患者的不同部位或器官同时或先后发生2种或以上的原发恶性肿瘤[1]。CD又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一组罕见、性质未定的慢性淋巴组织增生性疾病，发病率约为1/50 000例[2]。

MPMNs在所有恶性肿瘤患者中发生率为0.4%～11.7%[3]，以2～3种多见，4种非常罕见。其主要发生在组织类型相似的器官，多见于上呼吸道、上消化道、泌尿生殖系统及成对器官[4]。Salem等[5]报道人群中最常见的MPMNs包括结直肠腺癌、淋巴瘤和前列腺癌；女性最常见者包括乳腺癌、肺癌及子宫肿瘤[6]。由于发病时间相近，MPMNs易被误诊为转移癌或复发癌而失去最佳治疗时机。因此在恶性肿瘤治疗后随访过程中如发现新发病灶，需排除MPMNs，并注意检查易患MPMNs的脏器。

MPMNs预后好于单发恶性肿瘤[7]，可能因患者就诊意识更强，诊断的继发肿瘤多处于早期，病灶小且局限；同时，首发癌可激发和加强机体对肿瘤细胞的免疫，抑制肿瘤生长及转移[8]。本例患者前3种恶性肿瘤确诊时均未发现转移征象，经手术及辅助治疗后随访至2021年3月无复发征象。但腹膜后平滑肌肉瘤术后未规范化疗，其结局待随访。

目前CD的确切病因和发病机制尚未明确。研究发现CD患者体内多种细胞因子表达异常，其中IL-6与其关系最为密切[9]。CD患者体内存在IL-6受体的多态性，血清中可溶性IL-6受体表达上调；约34%的患者抗IL-6治疗有效，治疗后IL-6水平下降[10]。人类疱疹病毒-8（human herpes virus 8，HHV-8）称为卡波西肉瘤相关疱疹病毒，是HHV-8相关性多中心型CD的直接病因，其可能机制是病毒编码IL-6类似物（vIL-6）刺激B细胞增殖，促进患者自身IL-6（hIL-6）的过度分泌并激活核因子κB的活性，从而诱导内皮细胞和炎性细胞分泌该物质形成正反馈循环[11]。

迄今，关于CD合并恶性肿瘤仅见个案报道，已有报道CD与上皮性恶性肿瘤相关，如肾细胞癌、胆囊癌、胸腺癌、肺鳞癌和舌鳞癌等[12]。本例患者罹患2种间叶源性恶性肿瘤及2种上皮性恶性肿瘤，目前间叶源性恶性肿瘤与上皮性恶性肿瘤及CD共存现象尚缺乏文献报道，其发病机制不明，需进一步探索。

目前MPMNs合并CD的诊治仍具挑战性，随着新发现病例的增多及重视程度的提高，有望阐明发病机制并提出有效治疗方法。