王雅微 综述 冯 杰 审校

颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是导致青壮年死亡、残疾的主要死因[1]。TBI 后继发性损伤，包括炎症、脑水肿、血脑屏障破坏和氧化应激等，严重影响病人预后[2]。研究表明，纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）在TBI继发性损伤中起重要作用，TBI 后脑组织或血清PAI-1 明显升高，抑制PAI-1 活性可减轻继发性损伤。本文就PAI-1与TBI相关性研究进展做一综述。

1 PAI-1

PAI-1 是丝氨酸蛋白酶抑制超家族成员，人类PAI-1 基因位于7 号染色体，由9 个外显子和8 个内含子组成[3]。PAI-1 是体内组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）的天然抑制剂，通过调节tPA 和uPA 的活性阻止纤维蛋白溶解的持续状态。PAI-1在体内以三种不同的形式存在：活性、非活性-潜伏和分裂，以活性形式发挥作用，但由于缺乏半胱氨酸，活性构象不稳定，在生理环境中，活性PAI-1 的功能半衰期在1～2 h，然后迅速转化为热力学稳定的潜在形式[4]。PAI-1 在体内可以实现自身调节，以降低血栓形成的风险[5]。

1.1 PAI-1的合成及其影响因素 正常情况下，PAI-1由肝细胞、血小板、脂肪细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞/单核细胞产生；在病理条件下，肿瘤细胞和炎症细胞也可成为PAI-1来源[6]。PAI-1的表达和释放受到多种因素的调控，包括生长因子（如转化生长因子-β、表皮生长因子）、炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β）、激素（如胰岛素、糖皮质激素和血管紧张素Ⅱ）、葡萄糖、胰岛素、血管紧张素和血管紧张素，革兰氏阴性菌内毒素[7]。研究表明，PAI-1 的表达受遗传变异的影响，PAI-1 基因启动子区-675 位点的4G/5G 多态性（rs1799889）与血浆PAI-1水平升高有关[8]。

1.2 PAI-1的功能PAI-1与tPA和uPA形成共价键，并通过阻止非活性纤溶酶原转变成纤溶酶，从而阻止活性纤维蛋白的降解[9]，因此PAI-1可直接影响血栓的形成和降解，是动脉血栓形成的危险因素。Chen等[4]研究表明动脉粥样硬化的主要事件是由于PAI-1 水平升高抑制纤溶，因纤溶无效而导致血栓形成增加。van de Craen 等[10]研究发现，中年人PAI-1 水平升高与心肌梗死风险增加存在很强的相关性。近年来研究表明，PAI-1 参与许多疾病和代谢紊乱有关，例如肥胖[4]、胰岛素抵抗及代谢异常[11]、肾母细胞瘤[12]、骨骼肌再生过程[13，14]。另外，PAI-1不仅是细胞衰老和机体衰老的标志物，而且是一个关键的调节因子[15]。

2 PAI-1与TBI

tPA 是中枢神经系统最具特征的丝氨酸蛋白酶之一，主要由神经元和小胶质细胞产生。TBI 后，小胶质细胞过度激活及神经元去极化导致tPA在细胞外积聚，加剧神经退行性病变，破坏血脑屏障。PAI-1 通过与tPA 的催化残基形成复合物，抑制tPA 活性，减少中枢神经系统因丝氨酸蛋白酶活性过高而产生的有害影响[16]。PAI-1 主要由星形胶质细胞产生，TBI 后PAI-1 的表达增加，机制是TBI 后损伤部位炎性因子的释放及局部缺血缺氧会刺激星形胶质细胞PAI-1 表达增加，其中TGF-β是PAI-1 表达最重要的调节因子之一[17]。

脑血管通透性增加是导致TBI 后短期和长期脑损伤的原因之一[18]。Maruyama 等[19]应用小鼠TBI 模型研究发现，tPA与PAI-1复合物诱导基质金属蛋白酶-3表达，并和损伤严重程度成正比，MMP3是一种能有效降解神经血管单位基膜的蛋白酶，因此MMP3升高增加神经血管单位的通透性，使用MMP3抑制剂可显著降低白蛋白外渗的程度，并改善急性期神经功能。

PAI-1 是纤维蛋白溶解的关键内源性抑制物，可促进创伤后血栓的形成。TBI 后，纤溶失调可能导致持续的微血栓形成并加速病变扩展。研究表明，脑损伤区域周围微血栓最早于损伤后1 h 形成[20]。Griemert 等[21]研究显示，小鼠TBI 后抑制PAI-1活性后，激活纤溶途径，防止伤后早期向促凝血状态的转变，降低脑微血管微血栓形成的风险，减轻继发性损伤。

TBI 后早期判定损伤程度并指导进一步诊疗极为重要。Condron 等[22]研究显示，孤立性脑损伤后（简明损伤量表头部AIS≥2 分），入院8 h 内血清PAI-1 水平显著升高，并且与ISS 水平成正比，即损伤越重，PAI-1水平越高。

研究指出，轻型TBI 后常出现生长激素缺乏和中枢性甲状腺功能减退[23]。Frendl等[24]研究指出，与垂体功能正常的轻型TBI 相比，晚期垂体功能低下病人入院时PAI-1水平显著降低，PAI-1有望作为轻型TBI 后晚期垂体功能障碍的生物标志物，从而帮助识别随后可能出现永久性垂体障碍的病人。

总之，TBI 导致脑实质机械性损害，其中脑血管系统损伤引起一系列病理生理反应，促使原发性病变扩展到周围的健康组织，血小板和白细胞的聚集范围进一步扩大，损害脑血流，导致脑缺血[25]。为了抑制血栓形成导致的血管闭塞，大量tPA 从受损的内皮中释放，内源性抑制剂PAI-1，明显降低tPA 的表达。这表明PAI-1有可能作为TBI的生物标志物，并有望成为治疗靶点减少继发性损伤。