庞文冲，陈金玲，司徒敏婷，庞舒娴

(阳江市人民医院 神经内二科，广东 阳江 529500)

脑血管病为导致人类死亡的三大病因之一，我国目前老龄化越来越严重，脑血管病发病率持续上升，脑梗死占脑卒中的60%～80%，有较高的发病率、致残率及复发率，已上升为人类死亡的第一位病因[1]。脑梗死的机制比较复杂，包括血小板激活、动脉粥样硬化、血栓形成及脂质斑块脱落等，脑梗死治疗的重要举措是及时纠正血液高凝状态、抗纤维蛋白与抗血栓[2]。循证医学研究显示，抗凝、抗血小板、溶栓等为脑梗死治疗的有效方式，其技术也逐渐趋于成熟，然而并非全部患者均可受益于上述治疗，一些患者会发生药物抵抗，干扰抗血小板治疗效果[3]。相关文献表明，在脑梗死患者中，发生脑微出血的风险较高，特别是亚洲人群[4]。脑微出血患者在接受抗血小板治疗时脑梗死急性期内脑出血、出血转化的概率不高，脑微出血的风险较高[5]。血栓弹力图最开始主要应用于器官移植、肝素类药物的使用监测中，之后部分学者采用血小板定位图试验对抗血小板治疗效果、血小板活性进行评估，效果较好[6-7]。血栓弹力图可监测血小板聚集、凝血及纤溶等过程，尤其是血小板图试验可以准确、快速地检测血小板聚集功能，在监测抗血小板治疗效果方面作用显著[8]。基于此，本研究回顾性分析88例脑梗死患者的临床资料，探讨血栓弹力图指导下抗血小板治疗脑梗死的效果及脑微出血状况。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019年4月至2021年7月于阳江市人民医院治疗的88例脑梗死患者的临床资料。(1)纳入标准：①符合脑梗死诊断标准[9]，根据TOAST分型属于大动脉粥样硬化型；②美国国立卫生研究院卒中量表评分不足16分，为轻、中度脑梗死；③新发脑梗死，第1次发病，起病到完成影像检查不超过15 d；④年龄不足80岁。(2)排除标准：①心源性卒中患者长时间服用抗凝剂；②有长期口服抗血小板聚集药物史；③严重卒中，美国国立卫生研究院卒中量表评分超过16分；④发病期间经阿替普酶溶栓治疗。共纳入男50例，女38例；年龄39～78(52.47±6.24)岁。采用阿司匹林抗血小板治疗7 d后，采用血栓弹力图对血小板抑制率及有关参数进行检测，按照检测结果将阿司匹林反应低下的患者设置为A组(23例)，无阿司匹林反应低下的患者设置为B组(65例)。采用氯吡格雷对A组患者持续抗血小板治疗7 d后，再次检测血小板抑制率，然后依据阿司匹林血小板抑制率分为良好组(血小板抑制率超过75%)、一般组(血小板抑制率为50%～75%)及无效组(血小板抑制率不足50%)。

1.2 抗血小板治疗方法全部患者在开始治疗时服用阿司匹林(湖南中南制药有限责任公司，国药准字H43021055)，每日100 mg，持续7 d，然后采用血栓弹力图仪，使用0.5 g·L-1的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)作为诱导剂，对血小板抑制率进行检测。若阿司匹林反应低下，就改为口服氯吡格雷(乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116)，每日75 mg，持续7 d，而后使用100 μmol·L-1的腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)作为诱导剂对血小板抑制率进行检测。

1.3 血栓弹力图检测方法从4 ℃冰箱中取出待检的血栓弹力图试剂，恢复至室温，于3台血栓弹力图仪的6个通道上安装空白杯，置入0.2 mol·L-1的氯化钙5、8、15、20、30、65 μL，取高岭土小管3支，沿管壁倒入颠倒混匀5次的1 mL抗凝全血，等待6 min，然后颠倒混匀3次，把3支小管中的抗凝血置入1个塑料试管中，颠倒混匀2次，之后往加盖的杯内沿杯壁倒入被激活的340 μL抗凝全血，测定血栓弹力图。

1.4 血栓弹力图参数(1)α角：由形成血凝块点到描记图最大的曲线弧度做水平线同切线的夹角，反映纤维蛋白功能，α角通常为66°～82°。(2)反应时间(reaction time，R)：从开始检测至形成纤维蛋白血凝块的时间，一般为5～10 min，若R时间不足5 min，提示凝血因子有过强的活性，若R时间超过10 min，提示缺少凝血因子。(3)凝固时间(kinetics of clot development，K)：是纤维蛋白开始形成到纤维蛋白有一定坚固性，也就是血栓弹力图中描记幅度于20 mm处的时间，K时间通常为1～2 min。(4)最大振幅(maximum amplitude，MA)：血栓弹力图的最大振幅，反映血凝块最大强度，也就是血小板功能，MA通常为54～72 mm。(5)MA-AA：反映阿司匹林抗血小板强度。

1.5 疗效判断标准(1)阿司匹林疗效判断标准[10]：AA诱导途径的血小板抑制率超过75%属于恢复良好，50%～75%属于恢复一般，不足50%属于恢复无效，即反应低下，有效率为恢复良好率与恢复一般率之和。(2)氯吡格雷疗效判断标准[11]：ADP诱导途径下的血小板抑制率超过75%属于恢复良好，50%～75%属于恢复一般，不足50%属于恢复无效，即反应低下，有效率为恢复良好率与恢复一般率之和。

2 结果

2.1 所有患者抗血小板疗效分析88例患者经阿司匹林干预后，42例(47.73%)恢复良好，23例(26.14%)恢复一般，23例(26.14%)反应低下，有效率为73.86%(65/88)。23例阿司匹林反应低下者改服氯吡格雷后，19例(82.61%)恢复良好，3例(13.04%)恢复一般，1例(4.35%)反应低下，有效率为95.65%(22/23)。

2.2 A组患者治疗前后血栓弹力图指数比较A组治疗7 d后AA诱导途径、ADP诱导途径高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 A组患者治疗前后血栓弹力图指数比较

2.3 B组患者治疗前后血栓弹力图有关指数比较B组治疗7 d后α角小于治疗前，MA值低于治疗前，R、K值大于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 B组患者治疗前后血栓弹力图指数比较

2.4 不同程度阿司匹林抑制率对脑微出血的影响3组脑卒中发生率、脑微出血发生率、R值、K值、MA-AA值相比，差异有统计学意义(P<0.05)。无效组脑微出血发生率低于良好组，脑卒中发生率、MA-AA值高于一般组和良好组，R、K值低于一般组和良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；一般组脑微出血发生率、R值、K值低于良好组，MA-AA值高于良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同程度阿司匹林抑制率对脑微出血的影响

3 讨论

脑梗死治疗的主要方式是抗血小板治疗，目前可供选择的药物有氯吡格雷、阿司匹林等，这二者均应用广泛[12]。氯吡格雷属于一种新型的噻吩吡啶类衍生物，半衰期较短，对血小板受体和二磷酸腺苷的结合发挥选择性的不可逆的抑制，有较强的抗血小板作用[13]。阿司匹林属于非甾体类抗炎药，价格低廉，疗效较好，患者认知度较高，部分患者长时间口服阿司匹林，然而近年来阿司匹林相关不良反应报道也较多，包括脑出血、消化道出血等[14]。临床中阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗可能提升并发症发生率，同时使治疗费用负担增加，两种药物合理应用非常必要。

目前临床对阿司匹林抵抗的检测方式较多，主要有血栓弹力图、光透射血小板聚集法等[15]。然而，光透射血小板聚集法操作复杂，可重复性差，结果易受诸多因素干扰。血栓弹力图仪为可对血小板纤溶、凝血及聚集等全部凝血过程进行监测分析的仪器。监测抗血小板药物效果的方式为血小板图试验，其可以对血小板聚集功能进行快速、准确的监测，给抗血小板治疗脑梗死提供了一种新的手段。血栓弹力图经血栓弹力图仪绘出，若血液标本是液态，其呈现为一条直线，若血液凝固，随着纤维蛋白水平的上升，其会呈现出独特的图形，是血液凝固变化的反映指标，红细胞刚性与聚集状态、血凝速度及纤维蛋白溶解系统活性等是其主要的干扰因素[16]。本研究显示，在88例患者经阿司匹林治疗7 d后检测血栓弹力图，23例患者反应低下，换为氯吡格雷治疗后，血小板抑制率优于干预前，这提示采用血栓弹力图监测接受阿司匹林治疗的脑梗死患者时可以及时察觉阿司匹林反应低下，给用药方案调整提供科学、客观的依据，同时阿司匹林反应低下患者经氯吡格雷干预后血小板抑制率可得到改善。

脑微出血是因为损伤颅内小血管之后导致血管壁通透性升高，血细胞经破坏的管壁漏出，进而被巨噬细胞吞噬，在局部产生含铁血黄素沉积[17]。相关文献显示，抗血小板治疗与脑微出血有一定相关性，是脑微出血的独立危险因素，脑微出血可对患者的远期预后产生不良影响，同血管性痴呆息息相关，会影响患者的执行、语言、记忆、视空间等认知功能[18]。本研究结果显示，阿司匹林抑制率良好患者相较于效果一般和无效患者，微出血发生率较高，但是，效果一般的患者相较于无效患者微出血发生率差异无统计学意义。本研究还表明，MA-AA、R、K值为监测抗血小板、凝血功能的重要指标。针对脑梗死患者选择阿司匹林抗血小板治疗，维持阿司匹林抑制率于50%～75%，能够有效实现脑卒中的二级预防，降低脑微出血发生风险。

综上所述，利用血栓弹力图指导脑梗死的抗血小板治疗具有较高临床价值，有利于实现个体化治疗，值得推广应用。维持阿司匹林抑制率于50%～75%，能够减少脑微出血的发生。