林清榕，张海燕，杨 眉

(福建医科大学附属肿瘤医院/福建省肿瘤医院，福建 福州 350014)

结直肠癌发病率在全球恶性肿瘤中位居第3位，25%的结直肠癌患者初诊时已有远处转移，40%～60%的患者最终出现异时性转移[1]。靶向治疗是指通过靶向特定的基因或蛋白阻止癌细胞的生长和扩散，具有疗效显著、不良反应低等特点，成为目前研究的热点。西妥昔单抗是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂成员之一，联合化疗作为RAS野生型晚期结直肠癌的一线治疗方案，使晚期结直肠癌患者总生存期提高至30个月左右[2]。然而，西妥昔单抗伴随多种不良反应，其中痤疮样皮疹(丘疹脓疱样疹 )是西妥昔单抗最常见的不良反应，发生率高达60%～80%[3]。皮疹降低了患者的生活质量，并导致感染、疼痛不适和限制日常生活能力，减少治疗药物的剂量甚至中止治疗，从而降低了患者的生存时间[4]。因此，预防西妥昔单抗所致皮疹对提高患者治疗依从性、改善患者的生活质量至关重要。国外研究表明，涂抹维生素K1乳膏可预防西妥昔单抗所致皮疹的发生，并可加快皮疹的恢复时间[5]。然而国内并未见相关文献报道，本研究探讨了维生素K1乳膏对西妥昔单抗所致痤疮样皮疹的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 选取2016年2月至2018年3月本院收治的结直肠癌患者80例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和研究组，每组40例。

1.1.2纳入标准 (1)确诊为晚期结直肠腺癌；(2)使用西妥昔单抗、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙(mFOLFOX6)或伊立替康、5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙(FOLFIRI)化疗方案，西妥昔单抗剂量为500 mg/m2，每周期为14 d；(3)年龄18～75岁；(4)预计寿命大于或等于3个月；(5)配合良好，随访可靠。

1.1.3排除标准 (1)对维生素K1乳膏过敏；(2)合并免疫性疾病并正接受免疫抑制剂(如类固醇)治疗；(3)合并慢性皮肤疾病。

1.2方法

1.2.1干预措施

1.2.1.1对照组 采用常规的护理措施，具体方法：(1)健康教育，入院时向患者解释化疗、靶向治疗的必要性及可能出现的不良反应，减轻患者恐慌心理。(2)饮食指导，嘱患者进食高蛋白、低脂饮食，鼓励其多摄入新鲜的蔬菜、水果，以及全谷类、豆类等，选用清淡细软易消化的食物。(3)生活指导，穿宽松、柔软衣裤，尽可能减少接触酒精、热水等刺激性物品，温水洗浴，选用性质温和的洗浴品。做好充分的防晒，避免紫外线辐射。瘙痒时禁忌抓挠皮肤，出现3级及以上皮疹时请皮肤科医师会诊。保证充分的睡眠时间，劳逸结合。

1.2.1.2研究组 在常规护理基础上加用维生素K1乳膏。从治疗前1 d开始，连续在早上和睡前每天2次使用0.1%维生素K1乳膏涂抹在面部和躯干上，直至整个治疗结束。

1.2.2疗效判定标准 使用实体瘤的疗效评价标准评估抗肿瘤疗效：(1)完全缓解为所有病灶消失；(2)部分缓解(PR)为基线病灶直径总和缩小30%及以上；(3)疾病进展(PD)为基线病灶直径总和增加至少20%或出现新的病灶；(4)疾病稳定(SD)为基线病灶缩小程度未达到PR，增加程度未达到PD水平。

1.2.3观察指标 西妥昔单抗一般在治疗2周出现红斑和水肿并伴感觉障碍，逐渐发展出现毛囊炎和(或)脓疱性病变和瘙痒，4周左右达高峰，6～8周后稳定[6]。因此，本研究选择在治疗3周期(即6周)后评估2组患者皮疹、心理痛苦程度，以及抗肿瘤疗效。

1.2.3.1皮疹严重程度 使用美国国立癌症研究所通用不良事件评价标准5.0 版进行皮疹严重程度分级：(1)0级为无皮疹。(2)1级为丘疹和(或)脓疱小于10%体表面积，有/无瘙痒或压痛。(3)2级为丘疹和(或)脓疱覆盖10%～30%体表面积，有/无瘙痒和压痛；影响心理和工具性日常生活活动。(4)3级为丘疹和(或)脓疱覆盖大于30%体表面积伴中至重度症状；影响自理性日常生活活动；局部二重感染，需口服抗生素治疗。(5)4级为危及生命；丘疹和(或)脓疱遍布全身表面，有/无瘙痒和压痛；伴广泛的二重感染，需静脉给予抗生素治疗。(6)5级为患者死亡。

1.2.3.2心理痛苦程度 使用心理痛苦温度计评估2组患者心理痛苦程度，该量表是由标着0～10个刻度的标尺组成，0分代表无痛苦，10分代表极度痛苦。患者根据最近1周自身平均心理状况在标尺上做出标记。

1.2.3.3总生存期 定期随访明确2组患者总生存期。

2 结 果

2.12组患者一般资料比较 2组患者性别、年龄、婚姻状况、体重指数、高血压、糖尿病、化疗方案、肿瘤部位、远处转移时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.22组患者干预前后皮疹、心理痛苦程度比较 2组患者干预前均未出现皮疹，心理痛苦程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组患者均可按计划外用维生素K1乳膏。2组患者干预6周后均未出现4、5级皮疹；研究组患者干预6周后皮疹、心理痛苦程度均明显轻于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者干预前后皮疹、心理痛苦程度比较

2.32组患者抗肿瘤疗效、总生存期比较 2组患者干预6周后均未出现完全缓解者，2组患者抗肿瘤疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。研究组患者总生存期(29.5个月)与对照组(30.4个月)比较，差异无统计学意义(t=0.540，P=0.462)。见图1。

表3 2组患者抗肿瘤疗效比较

图1 2组患者总生存期比较

3 讨 论

EGFR由胞外配体结合域和胞浆酪氨酸激酶结构域组成的跨膜糖蛋白，在调节细胞增殖、分化和迁移过程中发挥着关键作用[7]。70%～80%的晚期结直肠癌患者过度表达EGFR，表达量增多与生存率降低、预后不良等有关[8]。西妥昔单抗是单克隆抗体，通过与EGFR特异性结合后竞争性阻断EGFR与其他配体结合，使生长信号通路无法传导，达到抑制癌细胞增殖、迁移、诱导癌细胞凋亡的目的。西妥昔单抗与化疗药物相结合可提高晚期结直肠癌患者无进展存活期、总生存期和肿瘤应答率[9]。然而，皮肤中的角质形成细胞、皮脂腺、毛囊上皮和甲周组织也表达EGFR，西妥昔单抗引起皮肤上皮细胞异常生长、分化和成熟，角质形成细胞迁移受限，从而导致表皮细胞凋亡、上皮萎缩及毛囊结构消失[10]。

心理痛苦是指心理(即认知、行为、情绪)、社会、精神和(或)躯体不愉快体验，可能干扰患者有效应对癌症、身体症状和治疗的能力。所有患者在癌症各个时期均会经历不同程度的心理痛苦，美国国立综合癌症网络指南建议，对住院肿瘤患者的心理痛苦进行常规筛查[11]。西妥昔单抗所致皮疹表现为面部、头皮、上胸背等脂溢区出现丘疹和脓包，可伴有皮肤干燥、灼热感、红斑或瘙痒，影响患者正常的学习、工作及睡眠；形象受损后社交活动减退，降低了患者的生活质量和社会功能；加重了患者紧张不安、悲伤、社会孤立、恐惧、焦虑、抑郁等心理痛苦[12]。因此，正确认识和管理皮疹不仅可提高患者的治疗体验，而且增加了患者治疗的依从性，是临床医护人员工作的重点。

本研究中研究组患者均可按计划完成涂抹维生素K1乳膏，表明维生素K1具有耐受性高、可行性好等优点。研究组患者干预6周后皮疹、心理痛苦程度均低于对照组，表明维生素K1可预防西妥昔单抗所致皮疹，并且能降低患者的心理痛苦。与相关研究结果一致[13-14]。PINTA等[13]将使用西妥昔单抗治疗的41例转移性结直肠癌患者作为研究对象，使用维生素K1乳膏涂抹患者面部和躯干，8周后皮疹发生率明显降低。HOFHEINZ等[14]将西妥昔单抗治疗的126例转移性结直肠癌患者按照随机对照、双盲研究发现，外用维生素K1乳膏后患者出现皮疹、皮肤干裂的程度好轻。维生素K1又称为叶绿醌、植物甲萘醌，在蔬菜、水果中广泛存在，是EGFR激活剂，可拮抗西妥昔单抗对人皮肤角质形成细胞EGFR抑制作用[15]。因此，局部使用维生素k乳膏可减轻皮疹的严重程度。

既往研究表明，使用西妥昔单抗后出现皮疹越严重，表明患者预后越好，是判断疗效的早期预测因子[16]。本研究结果显示，虽然研究组患者出现皮疹比对照组少，但2组患者抗肿瘤疗效、总生存期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明维生素K1未影响西妥昔单抗的抗肿瘤疗效。原因考虑为使用的维生素K1浓度只有0.1%，且只是局部外用，所以，并未影响西妥昔单抗对全身的抗肿瘤疗效。

总之，外用维生素K1乳膏具有简便、经济等特点，可降低使用西妥昔单抗晚期结直肠癌患者皮疹的严重程度，减轻患者的心理痛苦，且并未降低西妥昔单抗抗肿瘤的效果。