赖丽，崔翔，黄增刚

安康市中医医院制剂中心1、肝病研究所2，陕西 安康 725000

慢性肝纤维化是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)侵害肝脏组织导致，肝纤维化可进一步发展为肝硬化，肝硬化对患者的身体健康造成极大的影响[1-2]。近几年，临床治疗HBV感染常使用恩替卡韦，恩替卡韦是一种核苷类似物，抗病毒作用比较强，使HBV复制受到抑制，促进肝功能恢复，进而抑制肝纤维化的发展[3-4]。恩替卡韦适用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，但其单一用药时疗效不佳[5]。仙珠化纤方具有活血化瘀，解毒除浊，调和气血，缓解肝郁的作用，对治疗早期慢性肝纤维化的气滞血瘀效果较好[6]。因此，本文通过探讨仙珠化纤方联合恩替卡韦治疗慢性肝纤维化的疗效，旨在为慢性肝纤维化患者提供更好的临床治疗方案，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年6月于安康市中医医院治疗且符合以下纳入和排除标准的90例慢性肝纤维化患者作为研究对象。纳入标准：(1)参照《肝纤维化中西医结合诊疗方案》[7]，有慢性乙型病毒性肝炎病史，并排除其他病毒性肝炎感染等可引起肝硬化的原因；(2)血清标本检测HBsAg(+)和HBV DNA(≥2 000 IU/L)；(3)肝脏纤维化(Metavir)分级≥F3；(4)初次接受治疗，通过肝组织病理学活检、影像学检查、实验室指标等确诊为慢性肝纤维化。排除标准：(1)合并严重心肺、肾功能不全者；(2)中毒所致肝炎者；(3)近期服用抗病毒药物、干扰素以及免疫调节类药物治疗史；(4)合并有肝癌、腹水者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组45例。对照组中男性25例，女性20例；年龄48~69岁，平均(59.78±3.26)岁；体质量51~77 kg，平均(58.45±8.34)kg。观察组中男性26例，女性19例；年龄49~68岁，平均(58.56±3.74)岁；体质量52~78 kg，平均(59.02±8.43)kg。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，患者均知情同意且签署同意书。

1.2 治疗方法 两组患者在治疗过程中均需忌辛辣刺激、牛羊肉等食物，戒烟忌酒，保持情绪稳定。对照组患者给予恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业，国药准字H20110172，规格0.5 mg/粒，28粒/瓶)治疗。1次/d，每次0.5 mg，连用48周。观察组患者在恩替卡韦胶囊治疗基础上联合仙珠化纤方治疗。方剂组成：仙鹤草30 g，叶下珠20 g，鸡血藤、煅瓦楞子各15 g，黄芪、赤芍、白芍、白花蛇舌草、海藻、醋莪术各10 g，土鳖虫、醋蟞甲各5 g。碾碎研磨后，温水冲至150 mL，每日1剂，分两次早晚饭后服用，连用48周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)肝脏瞬时弹性值(liver stiffness measurement，LSM)：使用无创肝脏纤维化和脂肪肝彩色超声检测仪，测量两组患者治疗前后的LSM值，正常上限值为7.2 kPa，肝硬化界值12.5 kPa。(2)脾脏大小：应用彩色多普勒超声仪测定两组患者治疗前后的脾静脉内径、肝门静脉内径、脾脏厚度。(3)血小板比率指数：比较两组患者治疗前、治疗48周后的血小板比率指数。(4)肝纤维化指标：采集患者治疗前、治疗后的外周静脉血5 mL，用放射免疫法检测层黏连蛋白(laminin，LN)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前胶原(procollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型胶原(collagcen typeⅣ，Ⅳ-C)水平。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0统计软件包分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间数据比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的LSM值比较 治疗前，两组患者的LSM值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的LSM值明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的LSM值比较(±s，kPa)

表1 两组患者治疗前后的LSM值比较(±s，kPa)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

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2.2 两组患者治疗前后的脾脏大小比较 治疗前，两组患者的脾脏大小比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的脾脏大小明显减小，且观察组减小程度均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的脾脏大小比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的脾脏大小比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

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2.3 两组患者治疗前后的血小板比率指数比较 两组患者治疗前的血小板比率指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗48周后观察组血小板比率指数较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血小板比率指数比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的血小板比率指数比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

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2.4 两组患者治疗前后的肝纤维化指标水平比较 治疗前，两组患者的肝纤维化指标LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的肝纤维化指标LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的肝纤维化指标水平比较(±s,ng/mL)

表4 两组患者治疗前后的肝纤维化指标水平比较(±s,ng/mL)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

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3 讨论

近年来，中西医结合治疗慢性肝纤维化的模式备受学者重视。中医认为“肝纤维化”归属于“肝积”、“积聚”、“臌胀”、“胁痛”以及“黄疸”等范畴。病初气滞，毒素入肝，血供差，肝衰竭，瘀血阻络，气滞血瘀证。肝病在脾内蔓延，导致肝郁脾虚，脾虚失于健运，进而形成痰中浊，导致痰瘀互结。长此以往，郁而化热，耗气伤阴，导致肝肾阴虚证。可见，气滞血瘀证常见于慢性肝纤维化早期，治疗应以疏肝解郁，活血行气，解毒清浊为主[8]。仙珠化纤方为我院自拟方剂，具有调和气血，缓解肝郁，活血化瘀，解毒除浊的功效，对治疗早期慢性肝纤维化的气滞血瘀效果较好[9-10]。

恩替卡韦是抗病毒常用药物之一，可对乙肝病毒产生较强的抑制作用，直接影响乙肝病毒的复制过程，具有耐药性低的特点[11-12]。患者用药周期无论长短，都能在短时间内取得良好的效果，同时出现最小的耐药性[13]。本文研究结果显示，治疗前，两组患者的LSM值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的LSM值明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示恩替卡韦作为一种新型的核苷酸类似物，在病毒进行反转录过程中，通过拮抗其相应酶的结合位点，达到抑制病毒复制的目的，降低乙型肝炎病毒对肝细胞的损伤。乙型肝炎病毒对恩替卡韦比较敏感，起效时间短，单独使用时，效果较差，联合仙珠化纤方，效果突增，具有一定的肝功能修复作用，能有效改善肝纤维化。本文研究结果显示，治疗前，两组患者的脾脏大小比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的脾脏大小明显减小，且观察组减小程度均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示慢性肝纤维化治疗采用仙珠化纤方联合恩替卡韦，可进一步减小脾脏厚度、脾静脉内径和肝门静脉内径，从而维持脾脏大小范围正常，适用于慢性乙肝合并肝纤维化。这与金佳缘等[14]研究结果相似。本文研究结果显示，治疗前，两组患者治疗前的血小板比率指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗48周后观察组血小板比率指数较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。可见仙珠化纤方联合恩替卡韦治疗，能显著提升肝功能，改善血小板比率指数。本文研究结果显示，治疗前，两组患者的肝纤维化指标LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的肝纤维化指标LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。与朱睿[15]的研究结果一致，慢性肝纤维化患者应用仙珠化纤方联合恩替卡韦治疗，能显著提高患者的肝功能，有效改善肝纤维化程度。

综上所述，仙珠化纤方联合恩替卡韦治疗慢性肝纤维化可有效降低患者的肝脏弹性纤维化扫描值，使脾脏大小维持在合理范围内，降低血小板比率指数，改善肝纤维化程度，值得推广应用。