王丹 徐柏 孙欣 黄明莉

恶性中胚叶混合瘤(malignant mixed mesodermal tumors，MMMTs)又称癌肉瘤，是一种罕见的恶性肿瘤病理学类型，极具侵袭性，预后差，在女性生殖道中最常发生部位是子宫[1]，而发生于卵巢的癌肉瘤仅占所有卵巢癌病理学类型的1%～4%[2]。现对本院2019年收治的2例卵巢恶性中胚叶混合瘤患者的临床资料进行分析，并结合文献复习，探讨提高恶性中胚叶混合瘤的检测手段，寻求有效的治疗方案，以提高生存率，改善预后。

病例报告

本院于2019年收治卵巢恶性中胚叶混合瘤患者2例，发病年龄均为62岁，均于2019年7月行手术治疗。入院情况、临床表现、实验室及辅助检查详见表1。术中所见、病理诊断、基因检测报告及术后治疗详见表2。

表1 2例卵巢恶性中胚叶混合瘤临床表现、实验室及辅助检查

表2 2例卵巢恶性中胚叶混合瘤术中所见、病理诊断、基因检测及术后治疗

讨论

1.临床特点：卵巢恶性中胚叶混合瘤罕见且恶性程度高，多见于绝经女性，发病年龄60～70岁。该病临床表现不典型，初期症状包括腹痛、早期饱腹感、腹胀、盆腔包块以及胃肠道不适[3]。本文2例患者发病年龄均为62岁,临床表现不典型。基于患者1卵巢出现子宫内膜异位组织的情况，怀疑该肿物来源于卵巢异位子宫内膜组织。目前，卵巢恶性中胚叶混合瘤的分期采用与其他卵巢癌相同的FIGO分期。两位患者按FIGO分期分别为IV期、IIIB期，可见卵巢恶性中胚叶混合瘤确诊时患者已处于晚期。

2.实验室及辅助检查：几乎所有的卵巢恶性中胚叶混合瘤患者可出现CA-125增高，因此，CA-125常作为卵巢癌肉瘤患者疗效评估和随访指标。然而，患者1术前CA-125值为232.60 U/mL(正常值范围:0～35 U/mL),患者2 CA-125则处于正常水平。因此，对患者疗效评估和随访的指标不应单纯依靠CA-125的水平，还应结合影像学检查。

3.病理诊断：本文2例患者的免疫组化结果提示：2例患者上皮成分CK检测均为(+)；间质成分vimentin检测均为(+)；横纹肌肉瘤成分desmin均为(+)；Ki-67均为(+)；患者1 子宫内膜间质肉瘤CD10(+)，软骨成分S-100(+)，而患者2 均为阴性；患者2 横纹肌肉瘤成分MyOD1及Myogenin检测均为(+)，而患者1均为阴性。卵巢恶性中胚叶混合瘤有上皮及间质成分构成。肉瘤成分包括同源和异源两种形式。所谓的同源性肿瘤是指来源于子宫本身的间叶组织，如平滑肌肉瘤、 纤维肉瘤、子宫内膜间质肉瘤，通常为高度恶性肉瘤；而异源性肿瘤是指除上述成分外尚有子宫以外的成分，如横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等[4]。常规石蜡切片及结合免疫组化染色2例均为异源性恶性中胚叶混合瘤。患者1肉瘤成分为子宫内膜间质肉瘤混合横纹肌肉瘤及软骨肉瘤，而患者2肉瘤成分为横纹肌肉瘤。研究表明不含软骨成分的患者，其生存期明显短于含有软骨成分的患者。70%的患者在一年内发生死亡[5]。

4.治疗：目前对该肿瘤的治疗采用以手术为主的综合治疗，术后常需辅助化疗。大多数回顾性研究肯定了肿瘤细胞减灭术在治疗卵巢癌肉瘤中的作用，并且通过最佳减瘤术获得更好的生存率。在个别情况下，术前可给予3到6个疗程的新辅助化疗，以达到最佳手术效果[3]。Jernigan等人回顾性分析了47例原发性卵巢癌肉瘤患者临床资料，与微观残留患者相比，肿瘤细胞减灭术后残余病灶直径>1 cm的患者的死亡风险比(HR)为4.71(95%CI1.84～12.09)[6]。根据患者1术前胸腹水涂片提示：腹水涂片见恶性肿瘤细胞，胸水涂片见少量非典型细胞。于2019年5月27日给予紫杉醇(厂家：海口市制药厂有限公司，批号：国药准字H10980170,规格：5 mL:30 mg)密集型疗法(用法用量：120 mg/120 mg/150 mg，静脉滴注ivggt)联合顺铂(厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批号：国药准字H20040813,规格：6 mL:30 mg,用法用量：120 mg，腹腔化疗IPC)新辅助化疗I程，I程化疗后CA-125由232.60 U/mL降至81.13 U/mL，胸腹腔彩超提示未见积液，并且一般生命状态较之前有了良好的改善。因此，有理由认为该患者可能属于紫杉醇联合铂类药物敏感型，并且术前给予新辅助化疗不仅能够争取到手术最佳时机，更降低了手术难度。

目前关于卵巢癌肉瘤的最佳一线化疗尚未确定。Brackmann等人通过回顾性分析31例诊断为卵巢或原发性腹膜癌肉瘤的患者，与接受异环磷酰胺/紫杉醇的患者相比，用卡铂/紫杉醇治疗的患者具有统计学上更长的无进展生存期(PFS)(17.8 比8.0个月)[7]。然而，Yalcin等[8]评估了54例卵巢癌肉瘤患者和108例卵巢上皮性癌患者均行满意的肿瘤细胞减灭术后，再辅以紫杉醇联合铂类化疗对生存结局的影响，结果表明，以同样方案治疗卵巢癌肉瘤和卵巢上皮性癌病人的PFS分别为29个月和27个月，差异无统计学意义。本文2例患者基因检测报告均提示：紫杉醇敏感型，而铂类药物疗效较差，这一结果提示：可能以往对卵巢癌肉瘤的化疗常含有以铂类为基础的化疗并非最佳一线化疗，紫杉醇的应用可能在该疾病的治疗中起着重要的作用。因此，2例患者均给予紫杉醇密集型疗法联合铂类药物化疗。患者1给予紫杉醇密集型疗法(用法用量：120 mg/120 mg/150 mg,ivggt)联合卡铂(厂家：齐鲁制药有限公司，批号：国药准字H20020181,规格：100 mg：10 mL,用法用量：300 mg,IPC+200 mg，ivggt)化疗，患者2给予紫杉醇密集型疗法(用法用量：120 mg/120 mg/150 mg，ivggt)联合顺铂(用法用量：120 mg，IPC)化疗。鉴于该肿瘤具有罕见性和侵袭性，因此需要进一步研究最佳一线化疗方案。

通过2例患者基因检测报告结果分析，2例患者基因检测均提示RB1基因突变，突变频率分别为78.8%、66.4%，这个突变可能会引起肺癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的发生[9]，由于未做胚系验证，不确定是否具有遗传性。患者2基因检测报告提示BRCA2基因突变率达到86.4%。研究表明携带BRCA1或BRCA2基因胚系突变妇女患遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)发生风险增加[10]。2014年，靶向聚ADP核糖聚合酶(PAPR)抑制剂被美国食品和药物管理局及欧洲药物管理局批准使用，多项临床试验表明，PAPR抑制剂的单药及联合治疗可以明显延长卵巢癌病人的PFS[11-13]。Moore等[14]最新研究证明，对于初治BRCA突变的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利(PAPR抑制剂)维持治疗提高3+年的PFS，停药后仍明显获益。因此本研究为患者2初步拟定治疗方案为在紫杉醇联合顺铂化疗VI程后给予PARP抑制剂维持治疗。微卫星(microsatellites)是遍布于人类基因组中的短串联重复序列。与正常组织相比，肿瘤组织的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，叫做微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)。大量研究表明，MSI是由错配修复(MMR)基因发生缺陷引起，与肿瘤的发生密切相关。多项临床试验研究结果表明，微卫星高度不稳定性(MSI-H)的转移性结直肠癌患者可从PD-1抗体治疗中获益[15]。2017年FDA已批准PD-1单抗药物用于治疗MSI-H或错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌患者。本文中2例患者微卫星分析均提示MSI-H，结合目前关于PD-1单抗药在MSI-H的转移性结肠癌患者中的应用，本研究认为PD-1单抗药在MSI-H的卵巢癌肉瘤治疗中可能获益。因此，结合患者经济状况，患者1每次给予紫杉醇联合卡铂化疗后创新性联合PD-1单抗药(药品名称：特瑞普利单抗注射液，厂家：上海君实生物医药科技股份有限公司，批号：国药准字S20180015，规格：240 mg(6 mL)/瓶，用法用量：190 mg，ivggt)化疗，患者恢复情况良好，目前并未发现严重的不良反应。

5.预后：大多数的卵巢癌肉瘤患者在完成初步治疗后的一年内复发。Rauh-ain等[16]研究表明卵巢癌肉瘤女性的5年生存率仅为28.2%。患者1术后给予I程化疗后CA-125恢复至正常水平。患者2在I程化疗后行妇科彩超及盆腔CT均提示未见明显异常。2例患者恢复良好出院。此后，患者将定期返院化疗。

本文2例患者，1例患者采用紫杉醇密集型疗法联合卡铂化疗，创新性联合PD-1单抗药化学治疗；1例患者采用紫杉醇密集型疗法联合顺铂化疗，随访至撰稿日，患者恢复良好，但远期效果及是否能广泛应用于临床患者尚需进一步随访及探讨。综上所述，卵巢恶性中胚叶混合瘤罕见，无特异性临床表现及血清学检测指标，早期诊断困难，且病情进展迅速，预后极差。尚需不断总结经验，寻求有效的治疗方案，以提高生存率，改善预后。