张小芳 魏玉磊

郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院郑州儿童医院郑州市儿童感染与免疫重点实验室，郑州 450000

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组90%～95%由21-羟化酶缺陷症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）所致的常染色体隐性遗传病［1］。21-OHD CAH可分为非经典型、失盐型及单纯男性化型，其中失盐型发病较早、发病率高，通常于胎儿出生后4周内发生，常表现为高血钾、低血钠及代谢性酸中毒，有研究发现若误诊或不及时施以对症治疗，会加速患儿的骨龄生长，增加其罹发侏儒症的风险，且可能伴发肾上腺皮质功能减退，影响其生命质量［2］。目前临床常采用17-羟孕酮（17-OH-progesterone，17-OHP）对CAH患儿进行诊断，该指标是CAH的特异性筛查指标，是肾上腺皮质激素生物合成过程中所产生的中间产物，能够促使患儿在未出现相关临床症状前得到早期诊断，但单独检测下的诊断效能一般，常会出现漏诊情况［3］。为此，郑州大学附属儿童医院近期结合促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、血清睾酮完成疑似CAH患儿的临床诊断较多，整体效果较好。但由于目前有关于疑似CHA患儿联合应用上述3种指标进行诊断的效果研究较少，故笔者作如下阐述。

资料与方法

1、一般资料

选定郑州大学附属儿童医院于2019年1月至2021年1月期间收诊的CAH新生儿40例及健康体检新生儿50例。纳入标准：抽血前受试者均未进行过放化疗、手术及其他抗肿瘤治疗；临床资料完整者。排除标准：合并良、恶性肿瘤者；自身免疫障碍性疾病；出生后未接受充分哺乳者。

90例受试者均由郑州大学附属儿童医院伦理委员会审核通过（伦理批号：201901050002），且其家长已完成知情同意书的签署流程。

2、方法

新生儿出生3 d后，于滤纸上滴入3滴血斑直径标准＞8 mm的足跟血，要求内外正反面均匀，待滤纸在室温下自然干燥后，再用塑料袋包裹放入冰箱冷存待测［4］。采用多标记微孔板检测仪（型号：WALLACVICTOR2V1420；生产厂家：美国Perkin Elmer公司）结合时间分辨荧光免疫分析法完成17-OHP浓度水平的检测，该试剂盒国械注准为20153401147，厂家为南京建成生物工程研究所。另外，待空腹静脉血采集完成，做好离心、血清分离等工作，以化学发光法进行ACTH水平的检测，以放射免疫法进行血清睾酮水平的检测，该试剂盒无国械注准，仅限科研，厂家为北京北方生物技术研究所有限公司。

利用受试者工作特征曲线（ROC）分析上述指标鉴别CAH的效能及最佳截断值，同时观察3种指标单独、联合诊断下的ROC曲线下面积（AUC）。效能指标包括灵敏度、特异度及约登指数，ROC绘制完成，通过Excel表格对特异度、灵敏度进行计算，寻找最大约登指数，以此找出最佳截断值。

3、观察指标

（1）比较两组的激素水平：包括17-OHP、ACTH、血清睾酮水平。（2）比较不同指标的最佳截断值与AUC。

4、统计学方法

由SPSS 20.0软件处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；ROC用于连续变量中存在统计学意义的数据绘制，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、临床资料

试验组40例中，女15例（37.50%），男25例（62.50%），日龄3～7（4.75±1.14）d；对照组50例中，女19例（38.00%），男31例（62.00%），日龄3～8（4.70±1.16）d。试验组的男性占比率、日龄与对照组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2、两组儿童相关激素指标的比较

试验组新生儿的17-OHP、ACTH、血清睾酮水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组受试者相关激素指标比较（±s）

表1 两组受试者相关激素指标比较（±s）

注：试验组为先天性肾上腺皮质增生症新生儿，对照组为健康体验新生儿；17-OHP为17-羟孕酮，ACTH为促肾上腺皮质激素

组别试验组对照组t值P值例数40 50 17-OHP（nmol/L）132.15±34.68 85.71±5.82 9.319＜0.001 ACTH（pg/ml）52.62±12.58 40.58±6.31 5.907＜0.001血清睾酮（nmol/L）9.47±2.15 6.23±0.32 10.526＜0.001

3、不同指标最佳截断值与曲线下面积的比较

以17-OHP、ATCH、血清睾酮完成对受试者的单项、联合检测，发现3种指标单独诊断时的最佳截断值分别为82.43 nmol/L、48.04 pg/ml、13.35 nmol/L，见表2。另外，上述3种指标联合诊断下的AUC为0.904，单 独 诊 断时的AUC分 别 为0.836、0.877、0.677，前者明显大于后3者，且差异均有统计学意义（均P＜0.05），见图1。

图1 不同指标对新生儿先天性肾上腺皮质增生症的受试者工作特征曲线（90例）

表2 不同指标对新生儿先天性肾上腺皮质增生症的诊断价值分析（90例）

讨 论

有研究报道，CAH的发病率在0.01%～0.02%［5］，且在地区、种族方面的差异较为明显，可能与环境、饮食结构等因素有关。相较于国外而言，国内CAH新生儿早期筛查较为滞后，绝大部分患儿属于高危诊断［6］，通常出现外生殖器异常或肾上腺皮质功能危象才能得到临床诊断。Grosse和Van Vliet［7］报道中发现失盐型CAH新生儿常会因腹泻、呕吐、高血压、低血钠（顽固性）等失盐症状而被误诊为胃肠道感染，该类型CAH新生儿若未经有效筛查，其病死率大于4%，引起临床广泛关注。就目前而言，与新生儿期男性患儿相比，女性患儿的诊断年龄相对更早，这主要与前者阴茎增大情况不明显有关，而后者则会因外生殖器男性化而被察觉。

21-OHDCAH包括大部分单纯男性化型与失盐型新生儿［8］，CAH筛查是一种以防止女性男性化、避免新生儿肾上腺危象、减轻过量雄激素等的诊断手段，可帮助上述类型CAH患儿尽早得到有效治疗，保证患儿正常的生育及发育能力。有研究显示，1岁内得到相应治疗的CAH患儿大多可达到理想身高［9］。临床上，目前CAH的早期诊断常依赖17-OHP浓度检测，CAH多由21-OHD缺陷所致［10］。21-OHD在类固醇激素合成过程中会促使患儿的17-OHP与孕酮转变为11-脱氧皮质醇、11-脱氧皮质酮，该指标缺陷会导致其代谢前体17-OHP相应上升，同时一定程度上合成雄性激素，因此筛查17-OHP能够有效判断患儿是否为CAH，这与黎兴盛等［11］的结论大致相同。但需要注意的是，疑似CAH仅依据17-OHP指标进行诊断的效能水平不高，田丽萍和卜晓萍［12］报道中认为针对17-OHP检测值异常的新生儿，还需结合血清睾酮、肾上腺影像学检查及相关临床症状等指标进行进一步确诊，以尽可能排除筛查的假阳性。

睾酮是一种类固醇激素，有研究发现，血清睾酮可用于CAH患儿的早期诊断，皮肤色素加深、代谢性酸中毒、低钠血症、高钾血症等患儿应尽早监测血清睾酮，同时该指标也可分析CAH女性患儿与青春发育前期男性患儿的生理性睾酮增高情况，辅助诊断的效果明显［13］。ACTH是一种维持肾上腺正常功能及形态的重要激素，其水平高低与21-OHD部分或完全缺乏导致的皮质醇合成减少有关。有资料显示，该指标与睾酮、17-0HP呈正相关性，可辅助CHA患者完成有效诊断［14］。本研究中，试验组的17-OHP、ACTH、血清睾酮水平均明显高于对照组（均P＜0.05），提示上述3种指标能够区分疑似CHA病例。有研究表明，最佳截断值的设置十分必要，对于避免漏诊、减少假阳性数量均有一定意义［15］，以17-OHP为例，绝大部分患儿的17-OHP水平在30～100 nmol/L，但仍有部分患儿处于100～300 nmol/L之间，有些未罹患CAH新生儿的该指标水平甚至高于确诊CAH患儿。因此郑州大学附属儿童医院还分析了上述3种指标的最佳截断值，分别为82.43 nmol/L、48.04 pg/ml、13.35 nmol/L，可依据此值解决假阳性筛查问题。此外，本文发现3种指标联合检测的诊断效能明显高于各自的单一检测（均P＜0.05），联合检测的AUC明显更大，原因可能与联合检测时能够避免相关因素的干扰有关，这也提示临床应通过联合检测的方式对疑似CAH患儿进行确诊。

综上所述，疑似CAH患儿以17-OHP、ACTH、血清睾酮完成早期联合筛查，能尽可能提高患儿的诊断效能，确保患儿后续治疗的精准性，值得临床推广。不过本文存在随访时间短、纳入病例少等缺陷，仍需进一步进行相关研究，以确保患儿的临床安全。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突