刘佳楠，刘立萍，李 然

（辽宁中医药大学中医学院，沈阳 110032）

乳腺癌是一种严重影响女性生活质量的疾病，在女性恶性肿瘤中排名靠前[1]。乳腺癌的进展和转移与肠道菌群失调关系密切[2]，肿瘤脂质微环境在乳腺癌的发生发展与转移过程中起着不容忽视的作用[3]。“肝脾-冲任同调”可能通过干预乳腺癌患者肠道菌群与肿瘤脂质微环境对话，影响乳腺癌的发生发展与转移，以提高乳腺癌患者的生存质量。

1 “肝脾-冲任同调”的理论溯源

《素问·宝命全形论》中最早提出有关肝脾的理论“土得木而达”。《素问·玉机真脏论》云：“弗治，肝传之脾。”《素问·玉机真脏论》云：“五脏相通，移皆有次，五脏有病，则各传其所胜。”《难经·七十七难》云：“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之与脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪。”有脏腑之间相互影响，亦有中医先安未受邪之地，既病防变的思想，及肝脾之间在生理和病理上相互影响之意。肝脾两脏在生理功能和病理变化上相互影响，肝的疏泄与脾胃的升降联系密切，一升一降协调运转，气血如常化生，肝体得以濡养。肝的疏泄功能太过或不及，会导致脾胃生理功能异常。

清·唐容川《血证论·脏腑病机论》云：“木之性主于疏泄，食气入胃全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泻中满之证，在所不免。”清·张锡纯《医学衷中参西录·论肝病治法》云：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木之自理。”肝脾同调法主要治疗与肝郁脾虚病机相关的疾病，土虚木乘，木郁达之，治应肝脾同调。

《灵枢·逆顺肥瘦》云：“夫冲脉者，五脏六腑之海也……其上者，出于颃颡，渗诸阳……其下者，注少阴之大络，出于气街……其下者，并于少阴之经，渗三阴……渗诸络而温肌肉。”冲脉“渗诸阳”和“渗三阴”，与十二经相通，为十二经气血汇聚之所，是全身气血运行的要冲，有“十二经之海”和“血海”之称。任脉与肝脾经脉相通，取肝脾之血以为用。《灵枢·经脉》云：“足阳明之脉……挟口环唇，下交承浆。”任脉与肝、脾经交会，主一身之阴，凡精、血、津、液等阴精都由任脉总司，故称“阴脉之海”[4]。冲任不仅与肝脾相关且与人体气血精津液关系密切。

冲任的功能以脏腑为基础，冲脉和任脉共源胞中，在妇人的生理功能上发挥十分重要的作用。任脉可以调节阴经气血、影响血海，又能妊养胞胎，任脉与肝脾二经分别交会于与曲骨、中极。冲脉是十二经脉气血汇聚的地方，所以又称“血海”“血室”，肝有贮藏血液的生理功能，足厥阴肝经又与冲脉在腹部相通，二者关系密切。肝对气机的疏泄条达，可以保证气血的通畅条达；肝的气化和其气升发，可以协同脾将气血汇聚于冲脉，以保证十二经气血的滋润荣养和运行畅达。脾为后天之本，气血生化之源，脾主统血。脾的功能正常，冲任才能调和。冲任的疾病多与肝、脾、肾有关，故调理冲任之法，重在调节肝、脾、肾和精、气、血。而调气和血的关键，又重在疏肝健脾。

2 “肝脾-冲任同调”干预乳腺癌的进展与转移

元·朱震亨《丹溪心法·六郁》云：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁。”清·叶天士《临证指南医案·木乘土》云：“肝病既久，脾胃必虚。夫木郁土位，古人治肝补脾，升阳散郁，皆理偏就和为治。”清·吴谦《医宗金鉴·删补名义方论》有云：“肝为木气，全赖土以滋培，若中土虚则木不升而郁。”肝气郁而阻滞，影响脾胃的运化，脾胃的运化失调，升降失司，寒湿内生，阻滞气机运行，气机郁而化火，灼伤气血。而脾运失健，气血化生不足，也会使肝疏泄失司，气机郁而化火，形成肝郁脾虚的病机。

宋·陈自明《妇人大全良方》云：“凡妇人三十六种病，皆由子脏冷热、劳损而挟带下，起于胞内也，是故冲任之脉为十二经之会海。”清·徐灵胎《医学源流论》云：“凡治妇人，必先明冲任之脉……冲任脉皆起于胞中，上循脊里，为经脉之海，此皆血之所从生，而胎之所由系，明于冲任之故，则本源洞悉，而后其所生之病，千条万绪，可以知其所从起。”任脉之气散布于膻中，冲脉之气散布于胸中，共同掌管乳房的生长、萎缩。肝气郁滞、脾气虚弱等可使冲任二脉所需气血不足、运行失调，致气滞、血瘀等结聚于乳房而导致乳房相关疾病的发生。

宋·陈自明《妇人大全良方》云：“若初起内结小核，或如鳖棋子，不赤不痛，积之岁月渐大，巉岩崩破如熟榴，或内溃深洞，血水滴沥，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩。”元·朱震亨《丹溪心法》云：“若不得于夫，不得于舅姑，忧怒郁闷，昕夕累积，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核，如大棋子，不痛不痒。数十年后，方为疮陷，名曰奶岩，以其疮形嵌凹似岩穴也。”清·林佩琴《类证治裁》云：“乳证多主肝、胃、心、脾，以乳头属肝经，乳房属胃经，而心脾郁结，多见乳核、乳岩诸症。”宋·赵佶《圣济总录》云：“盖妇人以冲任为本，若失于调理，冲任不和，阳明经热，或为风邪所客，则气壅不散，结聚乳间，或硬或肿，疼痛有核。”乳腺癌常为本虚标实，因情致不畅、肝郁脾虚、气血衰弱，以致痰、湿、热、瘀、毒互结形成肿块，治疗以疏肝理气、益气养血、清热解毒散结为主[5]。乳房及其相关疾病的发生发展常常与冲任失调密切相关。由乳腺癌证型文献分析可见，冲任失调、肝郁气滞是出现频次最高的证型[6]。而情志不畅，气机郁滞，肝肾不足，冲任失调也是乳腺癌发病的病因病机[7]。因此，“肝脾-冲任同调”不仅能疏肝健脾，同时可调气和血，从而影响乳腺癌的进展和转移。

3 “肝脾-冲任同调”维持肠道菌群稳态

肠道微生物菌群之间在正常情况下有相互依存和制约的关系，并保持相对动态的稳态，刺激宿主的生长发育，可以参与三大代谢和防御功能。肝主疏泄且其气升发，可以使气机畅而不郁，与脾胃一升一降间相互作用，协助胆汁到达于肠道，增强脾胃对营养物质的运化及吸收。脾气健运，气血化生充足，肝体得养，肝气调达，疏泄如常。肝失疏泄，肝郁气滞，致脾失健运，出现腹部胀闷、肠鸣便溏、不思饮食等肝脾不调的症状。肝脾不调和土虚木乘之候中都有一定程度的消化系统症状。有研究表明，肠道菌群是消化系统的重要组成部分，肠道菌群的失衡与消化系统疾病密切相关[8]。“肝脾-冲任同调”有助于维持肠道菌群稳态，并改善消化系统症状。肠道微生物菌群可以维持机体的稳态，并对疾病状态做出反应[9]。肝脾协助气机升降并维持肠道微生态平衡及物质代谢“内稳态”[10]，而气机升降失常与肝脾两脏功能异常密切相关[11]。肝经和脾经及冲任二脉在循行时都经过腹部，依据“经脉所过，主治所及”，调节肝脾和冲任二脉有助于治疗肠道疾病。人体是一个协调运转的有机整体，肝脾、冲任及肠道协同运作维持人体的消化功能。肝脾和冲任供给肠道的营养，使肠道处于一个相对稳定的状态，肠道再将所吸收的营养反馈给肝脾和冲任以维持肝脾及冲任的功能。肝脾、冲任和肠道之间关系密切，相互影响。“肝脾-冲任同调”有助于维持肠道菌群稳态。

4 “肝脾-冲任同调”干预肿瘤脂质微环境

脂肪组织与其分泌的细胞因子及参与脂肪代谢的诸多物质共同构成了脂质微环境[12]。肿瘤脂质微环境就是肿瘤微环境中的脂质，乳腺中含有十分丰富的脂质，脂质的变化可以影响肿瘤微环境从而影响乳腺癌的发展与转移。癌细胞利用脂质的过程会受到肿瘤微环境和邻近间质内复杂相互作用的影响。肿瘤微环境和间质的相互作用可以在肿瘤发展和转移过程中变强，分泌到微环境中的脂肪酸也会影响浸润性免疫细胞的功能和表型。脂质代谢出现异常，能为肿瘤提供长时间生存条件，抵抗放疗和化疗，缓解转移级联的细胞应激[13]。脂质吞噬在调节肿瘤的脂质稳态中起着十分重要作用。脂质吞噬可能导致肿瘤细胞和邻近基质细胞的代谢被重构，以促进肿瘤的生存、增殖和转移[14]。癌细胞经常重新编程它们的代谢途径，以适应环境挑战，促进生存、增殖和转移。癌症是一种全身性疾病，通常由于代谢功能障碍而导致脂肪萎缩和癌症恶病质[15]。大多数实体肿瘤被认为是富含脂质的环境，这有利于肿瘤细胞的生长和免疫逃逸[16]。转移的癌细胞在转移级联反应中的每个阶段都选择性地和动态地适应它们的代谢，肿瘤微环境内的代谢串扰极大地塑造了膨胀免疫细胞的组成和功能。而肝脾和冲任与脂质的代谢和合成关系密切，故而“肝脾-冲任同调”干预肿瘤脂质微环境影响乳腺癌转移。

从“肝脾-冲任同调”探讨肠道菌群与肿瘤脂质微环境之间的关系，“肝脾-冲任同调”可以维持肠道菌群稳态，而肠道菌群紊乱会影响肝脾和冲任的功能，加速乳腺癌的进展与转移。“肝脾-冲任同调”可以干预肿瘤脂质微环境，肿瘤脂质微环境的变化也会影响肝脾和冲任的功能，肿瘤脂质微环境又与乳腺癌的发生发展关系密切。肠道菌群紊乱影响机体脂质代谢、合成，饮食习惯的改变造成脂质的变化也会影响肠道菌群。肠道菌群与肿瘤脂质微环境对话可以加速乳腺癌的进展与转移，“肝脾-冲任同调”可以干预肠道菌群与肿瘤脂质微环境对话，延缓乳腺癌的进展与转移。

5 丹栀逍遥散是防治乳腺癌进展与转移的有效复方

明·薛立斋《女科撮要》云：“乳岩属肝脾二脏郁怒，气血亏损，故初起小核，结于乳内，肉色如故，其人内热夜热，五心发热，肢体倦瘦，月经不调，用加味归脾汤、加味逍遥散、神效瓜蒌散，多自消散。”清·程国彭《医学心悟》云：“乳岩初起，若用加味逍遥散，加味归脾汤，二方间服，亦可内消。及其病势已成，虽有卢扁，亦难为力。但当确服前方，补养气血，纵未脱体，亦可延生。”清·刘仕廉《医学集成》言：“治乳岩初起，用丹栀逍遥散。”丹栀逍遥散是在逍遥散的基础上再加入牡丹皮和栀子而成。方中用白术、茯苓扶土以益木；当归、白芍养血以益肝；薄荷、柴胡、牡丹皮解热疏肝，甘草调和诸药，诸药合用共奏疏肝清热、养血健脾、调气和血之功。

丹栀逍遥散治疗冲任失调之痤疮，有确切的临床疗效[17-18]。丹栀逍遥散疏肝解郁清热，二地、二炭、阿胶调补冲任、清经止血，可以治疗因忧思愤怒、肝气郁结、郁久化火、迫血妄行，又肝疏泄失司、脾失统摄、冲任失调，气逆血乱，血不归经、血海溢蓄失常所致崩漏[19]。加味逍遥散合二仙汤加减治疗乳腺癌术后冲任失调，可以改善患者免疫功能，提高患者生存质量[20]。逍遥散加味可以通过疏肝解郁，和营止痛，使气血调和，冲任流通[21]。临床应用表明，丹栀逍遥散可以通过疏肝健脾、调气和血以调节冲任。

乳腺癌微转移发生的病机为“毒邪伏络”，肝郁脾虚，营卫失和。乳腺癌发病多与肝脾两脏有关，当治以疏肝健脾、调和营卫，使气血调畅[22]。疏肝健脾和营法有助于重塑乳腺癌患者病理状态下的机体内环境新稳态[23]。疏肝理脾法可以调节人体气化活动参与的能量代谢重编程，影响肿瘤细胞的生长代谢，进而延缓肿瘤进程[24]。肿瘤微环境稳态失衡促进肿瘤发展，肝郁脾虚是导致肿瘤微环境稳态失衡的核心病机，疏肝健脾法为肿瘤微环境稳态重塑的主要治法[25]。现代研究表明，丹栀逍遥散能够抑制MCF-7荷瘤裸鼠肿瘤组织生长，其作用机制可能与其促进肿瘤细胞凋亡有关[26]。丹栀逍遥散含药血清能够显著抑制MCF-7的细胞生长，诱导细胞自噬性死亡，可能是其抗乳腺癌的机制之一[27]。研究表明，丹栀逍遥散是防治乳腺癌进展与转移的有效复方，丹栀逍遥散可以通过“肝脾-冲任同调”影响乳腺癌进展与转移。

综上所述，乳腺癌的病因多为肝郁脾虚、气机郁滞、气血不足、冲任失调，与肝脾及冲任关系密切。在“肝脾-冲任同调”理论指导下，疏肝健脾、调气和血、调理冲任法可以影响乳腺癌的进展与转移。肠道菌群和肿瘤脂质微环境对话与乳腺癌的进展和转移密切相关，丹栀逍遥散可能通过“肝脾-冲任同调”维持肠道菌群与肿瘤脂质微环境的稳态，进而影响乳腺癌的进展与转移。