方 娴

（反兴奋剂上海研究院，上海 200438）

1 糖皮质激素简介

糖皮质激素（Glucocorticoid）是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成与代谢的作用，由于其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识，因此被称为“糖皮质激素”。按照化合物来源，糖皮质激素主要分为两类：一类是可由人体自身合成的，如皮质醇（氢化可的松）；另一类是通过人工化学合成的，常见的有地塞米松、泼尼松等。

从化学结构上看，糖皮质激素是21个碳原子的甾体，为母核环戊烷多氢菲的衍生物，其基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的连有羰基的C3、17β酮醇侧链及糖皮质激素独有的17α羟基，连有羟基或羰基的C11（图1）。

图1 常见的糖皮质激素结构式

从药理作用上看，糖皮质激素具有较强的抗炎、免疫抑制、抗休克等作用，临床上常用于治疗炎症（如关节炎、皮炎）、哮喘等，并辅助治疗免疫性疾病，已成为临床最为常用的药物种类之一[1]。然而，长时间使用或超量滥用糖皮质激素会诱发高血压、动脉硬化等诸多副作用。

2 糖皮质激素在《禁用清单》中的“变迁史”

基于上述药理作用，使用糖皮质激素药物会对生理代谢产生影响，增加竞技过程中蛋白质、脂肪、葡萄糖的能量供给，同时还可利用其对中枢神经系统较弱的的兴奋作用和刺激骨髓造血的功能，使人产生欣快感并提高血红蛋白数量，从而非法提高竞技水平[2]，因此自2004年起，糖皮质激素被世界反兴奋剂机构（WADA）发布的《禁用清单》列为S9类物质，规定赛内禁用，禁用方式包括口服、静脉注射、肌肉注射或直肠给药。同时，WADA对所有糖皮质激素类物质均规定了30 ng/mL的最低报告限（MRL）。此规定和标准从2004年沿用至2021年。近年随着对糖皮质激素药理及代谢等方面的研究不断深入，WADA发现上述标准具有一定的局限性。

首先是禁用方式。最新研究[3-4]结果表明，局部注射（包括关节周围、关节内、腱鞘周围和腱鞘内）糖皮质激素后，全身血浆及尿液中糖皮质激素的含量与通过已有禁用给药途径使用相同药物的水平相当，甚至更高，因此，局部注射糖皮质激素极有可能产生兴奋剂效用且危害健康。基于此，WADA在2022年《禁用清单》中增加局部注射为禁用途径，即赛内期间所有糖皮质激素禁止任何注射、口服（包括口腔黏膜给药，如口颊、牙龈、舌下给药等）或直肠给药，且增加了最短洗脱期的相关规定和建议[5]。

其次是最低报告限含量。研究[6]显示：不同的糖皮质激素在人体中的代谢速率有极大差异；代谢速率与用药方式有关；根据半衰期的不同，糖皮质激素可分为短效、中效、长效三类，对应不同的代谢速率；糖皮质激素在体内的消除速率可能是含量依赖型的，或依赖于体内运输球蛋白的浓度；等等。仅用30 ng/mL这一固定含量来判定所有糖皮质激素及其用药方式，无疑是不严谨的。因此，基于多项代谢实验数据[7-8]，2022年WADA 对糖皮质激素的MRL进行了修订，共有6项改动，除曲安奈德外，其他糖皮质激素修订后的MRL值均上调或保持不变，可以预见新的MRL标准会使糖皮质激素阳性率有显著降低。

综上，2022年WADA对糖皮质激素相关文件进行了大幅修订，2023年的《禁用清单》对糖皮质激素也有微小补充，即在原有的“不禁用的方式”中（牙科-根管内、皮肤、鼻内、眼科和肛周）中加入了“耳部”[9]。WADA历年对糖皮质激素的管控规定见表1。

表1 WADA历年对糖皮质激素的相关规定变化

3 如何防止糖皮质激素误服误用

糖皮质激素类具有强效的抗炎镇痛等药理作用，同时由于其是极易获得的临床药物，因此运动员群体赛外使用糖皮质激素的情况较为普遍，如用其治疗急性运动损伤导致的炎症或疼痛（如打封闭）、抗毒素、抗过敏、调节免疫系统疾病等。因此，赛前需确保运动员体内的糖皮质激素含量在MRL以下，否则极易误导致阳性。WADA的反兴奋剂管理系统（ADAMS）2010—2020年公布的10年测试数据[10]显示，糖皮质激素阳性率一直处在4%～8%，其中阳性检出率较高的糖皮质激素有泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、地塞米松等。

2022年之前，医护人员常常靠经验来评估糖皮质激素在运动员体内的代谢时间，以确保比赛前能将运动员体内的糖皮质激素含量控制在30 ng/mL以下。2022年《禁用清单》针对不同给药途径及不同糖皮质激素给出明确的洗脱期[5]，这一改动可以帮助医生为运动员提供更准确的治疗计划，以规避兴奋剂违规。WADA建议运动员从最后一次给药到赛内期间（赛前一天晚上11:59），应满足生产商规定的根据药物最大允许使用剂量制定的最短洗脱期，从而为清除体内糖皮质激素水平留出足够时间。例如，肌肉注射泼尼松龙的洗脱期是10天，假设比赛日为11月15日，则赛内期间从11月14日晚11:59开始计算，允许的最后一次给药时间应是11月4日晚11:59之前[11]。

对于运动员来说，若赛外需要使用糖皮质激素进行治疗，首先应咨询运动队医生是否会影响近期比赛，在医生的指导下按时间及剂量服用相应的药物（留存医疗档案），严格遵循WADA关于洗脱期的规定，确保赛前能将体内的糖皮质激素含量降低至MRL以下。对于确需赛内或洗脱期内服用糖皮质激素的运动员，尽快申请治疗用药豁免，中国反兴奋剂中心也对糖皮质激素可能出现的治疗用药豁免申请情况做了汇总和指导[12]（图2），运动员可参考该指导按需申请治疗用药豁免。

图2 糖皮质激素治疗用药豁免指引

4 小结

2022年，WADA从给药途径、最低报告限和洗脱期3个方面对糖皮质激素类兴奋剂的管理框架进行了系统完善：提示局部注射糖皮质激素后产生的全身效应可能提高运动能力且危害健康；针对每种糖皮质激素药物独有的药理作用和代谢过程，设置不同的最低报告限，更准确地鉴别糖皮质激素的违规使用情况；针对不同糖皮质激素药物设置的洗脱期，可指导临床医生更科学地管理运动员的治疗方案，大大降低兴奋剂违规的风险。运动员及相关辅助人员应及时掌握糖皮质激素的药理性质及在赛内的禁用规定变化，在维护自身健康、合理用药的同时，规避误服风险。