古翠方，翟明见，吕爱俊，刘 露，胡 欢，刘 溪，李 璇，程向阳

蚌埠医学院第一附属医院麻醉科，安徽 蚌埠 233000

肺癌在世界范围内有较高的发病率和死亡率［1］，胸腔镜下手术切除术已成为肺癌的主要手术治疗方法之一。然而，手术操作和麻醉操作使机体产生强烈的应激反应［2］，表现为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感-肾上腺髓质（SAM）轴过度兴奋。多数患者术后常常出现睡眠不足和睡眠中断等睡眠障碍［3,4］，会引起不良情绪的产生、疼痛敏感性增加、高血压、谵妄、免疫力下降等［4-6］。术后睡眠障碍发生机制尚不清楚，有人认为手术应激是术后睡眠的主要原因［7,8］。

老年人由于睡眠结构的变化，睡眠质量较差，表现为频繁觉醒、早醒、睡眠持续时间短，N3 睡眠阶段时长减少［9］，而N3 阶段的睡眠时长可能认知功能的改善有关［8,10］，褪黑素调节睡眠的激素之一，在大鼠身上已表明，睡眠剥夺会引起松果体代谢功能紊乱，导致褪黑素水平的下降［11］。星状神经节又称颈、胸交感神经节，既往研究表明星状神经节阻滞（SGB）减轻创伤后应激反应［12］，还能使结直肠癌患者腹腔镜手术后血清中去甲肾上腺素及皮质醇水平下降［2］，同时也使睡眠剥夺后的大鼠血清中褪黑素水平升高［11］。SGB治疗在围手术期的应用越来越多，但SGB对老年肺癌患者胸腔镜手术后早期睡眠障碍的影响尚未被研究。

因此，我们开展本研究，探讨SGB治疗对老年肺癌患者胸腔镜手术后早期睡眠质量的影响，为老年肺癌患者胸腔镜手术后快速康复提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 基本资料

这是一项前瞻性、随机对照的临床试验，获得了蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会批准（批准文号：2021KY063）。所有患者均签署知情同意书。本试验于2021年11月21日在中国临床试验注册系统注册，注册号为ChiCTR2100053449。选择在2021 年11 月～2022年5月于蚌埠医学院第一附属医院行择期胸腔镜下手术的肺癌患者86例，纳入标准：年龄60～80岁；BMI 20～27 kg/m2；ASAI～III级；心率大于60次/min。排除标准：无法合作；胸部手术史；凝血障碍；手术方式转为开放；术后VAS(Visual Analogu Scale)评分≥4分；罗哌卡因过敏史；肝肾功能障碍；心动过缓或心律失常；睡眠障碍患者（术前AIS评分≥6分）及睡眠呼吸暂停综合症；术前或术后使用助眠药物；严重并发症:脑梗死、脑出血或心力衰竭等；术前汉密斯顿抑郁量表（HAMD）评分≥7分。

1.2 分组与处理

86例符合条件的患者按1∶1的比例随机分为星状神经节阻滞组（SGB 组，n=43）和对照组（对照组，n=43）。随机序列由未参与实验的朱医生使用SPSS软件包产生。朱医生将小组分配情况密封在按顺序编号的、相同的、不透明的信封中。当符合条件的患者在术前准备间时，1名未参与研究的经验丰富的韦医生打开信封并显示分组情况，SGB组在超声引导下行C6-7水平右侧星状神经节阻滞，对照组在超声引导下行相同位置注射生理盐水7 mL。所有患者、实施麻醉的医生、数据收集及分析者均为盲法。

1.3 麻醉方法

符合条件的患者一旦进入术前准备间，确保外周静脉通路后，由未参与实验的韦医生打开信封，显示分组情况，并按分组执行相关操作。患者呈仰卧位，颈部稍伸直。在深度4 cm的高频线阵超声探头下发现C7（C7只有1个后结节）和C6（C6有2个结节）的解剖。在C6-7节段水平，超声引导下发现以下解剖结构：颈总动脉、颈内静脉、颈长肌、椎前筋膜。星状神经节位于颈长肌表面和椎前深筋膜深面。SGB组在超声引导下，22号针尖在星状神经节部位注射0.5%罗哌卡因7 mL。对照组使用相同操作方法注射生理盐水7 mL。观察20 min后出现Horner综合征，说明星状神经节阻滞成功。

患者进入手术室后，监测BIS、心电图、心率（HR）、收缩压（SP）、舒张压（DP）、脉搏氧饱和度。全麻诱导药物包括：丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.5 mg/kg、顺式阿曲库胺0.2 mg/kg。3 min后，置入双腔气管导管，通过纤维支气管镜调整正确位置。诱导后0.5 h，所有患者均常规给予4 mg托烷司琼，以防止术后恶心呕吐。调整呼吸参数，使呼气末二氧化碳浓度维持在35～45 mmHg。麻醉维持包括丙泊酚1.5～3 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.15～0.25 mg·kg-1·min-1，吸入氧流量2 L/min，七氟醚1.5%。顺式阿曲库胺每40～60 min给予1次，手术结束前30 min给予舒芬太尼10 μg。术中通过调丙泊酚的输注速度，维持BIS值在40～60。术中使用去甲肾上腺素和硝酸甘油将血压波动维持在基线的20%以内。术后转入PACU 进行进一步观察，直至患者清醒后拔管。拔管后观察患者的Horner综合征均已消失，考虑为SGB效果已消失。之后，患者被送往胸外科监护室继续观察。

术后镇痛管理：所有患者均使用术后镇痛泵缓解疼痛。术毕即刻，所有患者均使用相同的患者自控镇痛（PCA）泵。PCA中100 μg舒芬太尼和4 mg托烷司琼稀释至100 mL。PCA系统程序为:单次给药2 mL，连续给药速度1.5 mL/h，锁定时间30 min。镇痛泵使用48 h后统一回收。所有患者及其家属均知道使用术后镇痛泵的方法。镇痛补救措施为予以帕瑞昔布钠40 mg。

1.4 观察指标

监测睡眠之前协助患者带好防噪音耳塞及眼罩［13］。主要观察指标包括主观及客观睡眠。主观睡眠评价采用阿森斯失眠量表（AIS）评分，采集术前、术后第1天、术后第2天AIS评分。客观睡眠使用BIS-Vista监测仪测量两组患者术前最后1晚、术后第1晚、术后第2晚的睡眠持续时间、睡眠效率指数（SEI）、N3睡眠阶段睡眠时长。睡眠持续时间定义为监测时间8 h内（22:00～6:00）BIS≤80的时长,当BIS≤40时，表示进入N3睡眠阶段［14］。SEI 指的是总睡眠时间与监测的8 h（22:00～6:00）的比率［15］。次要观察指标：星状神经节阻滞前（T1）、拔管后5 min（T2）及术后第1天早上6:00（T4）血浆中去甲肾上腺素、皮质醇浓度，手术当天早上6:00（T3）、术后第1天早上6:00（T4）、术后第2天早上6:00（T5）晨尿中6-羟基硫酸褪黑素（6-HMS）的浓度。其他观察指标：术中使用血管活性药物人数、术后48 h内镇痛泵中舒芬太尼用量及按压次数，术后第1个晚上10:00（VAS1）、第2个晚上10:00（VAS2）VAS评分，补救镇痛的次数、术前及术后48 h HAMD评分、术后48 h谵妄发生率。

1.5 样本量计算

根据预实验，SGB组术后第1个晚上的睡眠时间为212.33±125.366 min，对照组术后第1个晚上的睡眠时间为124.860±126.069 min，设定双侧α=0.05，1-β=0.8，样本量为每组34例，考虑到随访时可能有部分患者退出研究，我们需要在采集86例患者。

1.6 统计学分析

统计分析用SPSS（版本25;IBM Corp,Armonk,NY,USA）软件。计数资料以百分比（%）或频率表示，并采用χ2检验或Fisher精确检验进行分析。连续数据以均数±标准差或四分位间距[IQR]表示，然后用Kolmogorov-smirnov 检验分析数据是否具有正态分布。正态分布数据组内比较采用重复测量方差分析，组间比较采用独立T检验，非正态分布数据采用非参数秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

本研究共有86例患者纳入研究。86例患者随机分为SGB组和对照组。SGB组排除6例，对照组排除5例，原因为BIS值采集失败、术中转入开放或病理结果非肺癌。此外，SGB组因星状神经节阻滞失败排除1例，对照组1例患者因带耳塞不适拒绝继续参与，1例因脑梗死，1例术后VAS评分=4被排除。最后，SGB组36例患者，对照组有35例患者睡眠均未受到外界干扰，纳入统计。

2.1 两组患者的一般情况及术中资料比较

两组患者在年龄、性别、BMI、ASA分级、合并症、手术上下午分布情况、手术侧、手术类型等方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。抑郁症评估使用Hamilton depression scale（HAMD），HAMD≥7诊断为抑郁症，两组患者术前均无抑郁症。两组术中单肺通气时间、手术时长、丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、出血量比较、血管活性药物使用，差异亦无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者的一般情况及术中资料比较Table 1 Demographic and surgical data of the patients in the two groups

2.2 两组患者主观睡眠及客观睡眠数据比较

两组患者术前最后1晚睡眠持续时间及睡眠效率差异无统计学意义（P＞0.05，图1）。术后第1个晚上及术后第2个晚上，SGB组患者的睡眠持续时间及睡眠效率较对照组长，差异具有统计学意义（P＜0.05，图1）。在对照组，与术前最后1晚比较，术后第1天及术后第2天睡眠持续时间及睡眠效率明显缩短，差异具有统计学意义（P＜0.05，图1）。在SGB组，与术前最后1晚比较，术后第1天睡眠持续时间及睡眠效率明显缩短，差异具有统计学意义（P＜0.05，图1），然而术后第2天睡眠持续时间及睡眠效率缩短时间不明显，差异无统计学意义（P＞0.05，图1）。

图1 两组患者各时间点睡眠持续时间及睡眠效率的比较Fig.1 Comparison of sleep duration(A)and sleep efficiency index(B)between the two groups.Sleep 1,Sleep2,Sleep3:Sleep duration on the night before surgery and on the first and second night after surgery,respectively.SEI:Sleep duration/8＊100%.SEI1,SEI2,SEI3:SEI measured on the night before surgery and on the first and second night after surgery,respectively.All data are presented as Mean±SD.*P＜0.05.^P＜0.05 for comparison of Sleep1 or SEI1 in the same group.

AIS评分≥6分即表示失眠［16］，两组患者术前失眠的例数均为0，两组患者的术后主观睡眠均变差，与SGB组相比，术后对照组失眠人数增多，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。两组患者术前最后1晚N3阶段睡眠时长差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。术后两组患者N3 睡眠阶段时长减少甚至缺失。与对照组相比，在SGB组中，患者N3阶段睡眠时间损失更少，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 睡眠数据Table 2 Sleep data of the patients in the two groups

2.3 两组患者晨尿中6-HMS浓度比较

比较两组患者不同时间点晨尿中6-HMS 水平，两组患者T3 时晨尿中6-HMS 水平差异无统计学意义（P＞0.05，图2）。在T4（19.44±1.75vs19.53±2.32）、T5（21.40±1.90vs22.57±1.91）时间点两组6-HMS 浓度均较T3（23.38±2.65vs24.16±2.26）下降，差异具有统计学意义（P＜0.05，图2）。T5时间点，对照组晨尿中6-HMS浓度明显低于SGB组，差异具有统计学意义（P＜0.05，图2）。

图2 两组患者不同时间点晨尿中6-HMS浓度水平变化Fig.2 Comparison of urine concentration of 6-hydroxysulfate melatonin (6-HMS) in the morning between the two groups.T3-T5: 6:00 in the morning on the day of surgery and on the first and second day after surgery,respectively.At the same point:*P＜0.05;^P＜0.05 vs T3 in the same group.

2.4 两组患者血浆中皮质醇及甲肾上腺素浓度比较

比较两组患者不同时间点应激激素水平指标，两组患者T1时间点血浆中时皮质醇及去甲肾上腺素水平差异无统计学意义（P＞0.05，图3）。在T2、T4时间点两组患者的皮质醇及去甲肾上腺素水平均较T1高，对照组的升高水平明显高于SGB组，差异具有统计学意义（P＜0.05，图3）。两组患者术后应激反应减轻。

图3 两组患者不同时间点皮质醇及去甲肾上腺素水平变化Fig.3 Comparison of plasma levels of cortisol(A)and norepinephrine(B)between the two groups.T1:Before anesthesia induction.T2:5 min after extubation.T4:6:00 in the morning on the first day after surgery.At the same point:*P＜0.05;^P＜0.05 vs T1 in the same group.

2.5 两组患者术后其他数据比较

两组患者术后48 h 抑郁症发病率差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。术后谵妄诊断采用confusion assessment method（CAM），术后每8 h进行一次评估，两组患者术后48 h 谵妄发生率差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。与对照组相比，SGB组患者术后住院时间更短，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。两组患者术后拔管时间、术后静息时的VAS评分、术后舒芬太尼用量、按压镇痛泵次数及疼痛补救次数比较差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组患者术后数据比较Table 3 Postoperative data of the patients in the two groups

3 讨论

与其他疾病相比，肺癌患者表现出最差的睡眠质量［17］。睡眠是身心恢复的重要过程，尤其对于手术后的老年人。年龄增长是睡眠障碍发生的独立危险因素，老年人常伴有慢波睡眠、快速眼动（REM）和睡眠效率的减少［18］。手术和麻醉的刺激，使老年患者术后处于应激状态，表现为神经内分泌功能失调，副交感神经受抑制，交感神经兴奋，HPA轴及SAM轴过度兴奋，皮质醇与儿茶酚胺分泌增多，术后睡眠效率低［7,19,20］。睡眠障碍还会导致皮质醇及儿茶酚胺水平的进一步升高［7,21］，与应激反应形成恶性循环。

星状神经节属于交感神经节，超声引导下SGB定位精确，副作用少，在临床上运用越来越广泛。SGB影响外周与中枢神经系统［22］。SGB在外周抑制交感神经节前、节后纤维，可以减轻疼痛传导。SGB在中枢系统的作用包括调节自主神经功能、免疫功能及神经内分泌［22-24］。目前，SGB用于治疗创伤后应激障碍、复杂区域性疼痛综合征、乳腺癌患者潮热和睡眠障碍［12,15,25］等疼痛或非疼痛疾病。多导睡眠图（PSG）是监测睡眠的金标准，但由于环境与技术等条件的限制，在术后患者中使用困难，BIS-Vista监护仪与多导睡眠有显著相关性，可以有效检测睡眠开始及N3阶段的睡眠时长，在条件限制时，可以考虑用BIS-Vista监护仪来替代PSG监测睡眠［14,26,27］，此前已有多项研究运用BIS-Vista监护仪监测睡眠深度［15,28］。Athens Insomnia Scale（AIS）是主观失眠评分量表，敏感性高达93%，特异性高达85%，可以用来筛查失眠人群。两侧星状神经节分布存在着一定的差异性，考虑到右侧星状神经节阻滞可以稳定自主神经功能减轻肺损伤［29,30］，本研究选择超声引导下行右侧星状神经节阻滞。

本研究创新性在于：（1）睡眠质量评估除了客观睡眠监测外，还应该包括患者的主观感受。通过统计患者睡眠的主观感受，可以统计老年肺癌患者胸腔镜术后失眠率。本次研究发现SGB对术后睡眠有改善，与对照组比较，可以减少老年肺癌患者胸腔镜术后第1天（χ2=3.896，P＜0.05）及第2天（χ2=6.390，P＜0.05）失眠的发生率；（2）与其他SGB改善乳腺癌等术后睡眠的研究不同［15,31］，除了监测术后的睡眠外，本研究还监测了患者术前最后1晚的睡眠情况，是首个进行SGB前、后睡眠比较的研究。通过对比发现，SGB后，老年肺癌患者胸腔镜术后第2晚的睡眠持续时间及睡眠效率与术前最后1晚比较差异无统计学意义，表明SGB可以促进患者术后睡眠障碍的恢复。

本研究结果表明，与对照组相比，SGB组患者表现为睡眠持续时间较长，睡眠效率提高，N3阶段的睡眠较长。主观睡眠评分也有所体现，对照组术后两天的AIS评分更高，失眠人数更多，术后第1天和第2天的失眠率分别为88.6%和71.4%，明显高于SGB组（P＜0.05）。SGB对术后睡眠的改善还体现在晨尿中6-HMS浓度。睡眠剥夺会引起褪黑素分泌减少［11］，褪黑素与失眠严重程度呈负相关［32］。褪黑素由松果体合成并分泌，而松果体的分泌受交感神经的调节［33-35］。褪黑素经肝脏代谢后的主要产物为6-HMS，测定晨尿中6-HMS可反应夜间褪黑素的分泌水平［36］。6-HMS与睡眠效率存在显著的相关性［37］。本实验结果表明两组患者术后晨尿中6-HMS水平均低于术前，但对照组在T5时间点要比SGB组下降得更多，差异具有统计学意义（P＜0.05），与此前多项研究结果相一致［13,38-40］。由于褪黑素的分泌及代谢复杂［41］，T4时间点两组差异无统计学意义（P＞0.05），有待进一步研究。

术后睡眠可能与应激反应有关［7,8,30］。手术及麻醉等属于强大的应激源，患者术后处于应激状态，表现为神经内分泌功能紊乱，HPA轴过度兴奋，血中皮质醇的浓度升高［7,42］；应激反应还表现为SAM轴的过度兴奋，血中儿茶酚胺含量增多［7］。本研究采用ELISA法检测两组患者术前及术后血浆中皮质醇与去甲肾上腺素浓度。研究结果表明，在T2、T4时间点，两组患者血浆中皮质醇及去甲肾上腺素浓度明显较T1中升高，与对照组比较，SGB组的皮质醇及去甲肾上腺素浓度均明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），与此前多项研究结果相一致［13,30,39］。SGB对术后睡眠的改善可能与应激反应的减轻有关。SGB使老年肺癌患者胸腔镜术后睡眠障碍与应激反应与间的恶性循环关系有所缓解。

本研究存在的优缺点：本研究评价患者睡眠采用了客观标准及主观评价相结合，可以更全面地评价SGB对老年患者术后睡眠的影响；通过检测HPA轴与SAM轴两条线路的应激产物来论证SGB能够减轻老年肺癌患者的术后应激反应。然而也存在一定的局限性：首先，样本量是通过预实验的第1晚的睡眠持续时间计算所得，样本量相对较少，观察时间短，可能部分实验结果与其他实验结果有所不同，如镇痛补救次数、术后住院时长、术后抑郁及术后谵妄发生率等；其次，本研究没有进一步追踪SGB对术后患者长期睡眠的影响。

综上所述，超声引导下SGB改善老年肺癌患者胸腔镜手术后早期客观及主观睡眠，使睡眠障碍与应激反应间的恶性循环关系有所缓解，减少患者术后住院时间，促进患者术后的快速康复。