席加秋，王 凯，石书龙，王中琳

在我国，脑卒中已成为造成过早死亡和疾病负担的首位原因。近年来，第一份较为全面反映我国脑卒中流行状况和住院结局的英文版统计报告《中国脑卒中报告2019(英文版)》[1]在北京天坛医院发布，报告中指出，我国总体脑卒中终生发病率为39.9%，位居全球首位，其高死亡率和高致残率极易诱发产生心理健康问题。脑卒中后焦虑(post-stroke anxiety，PSA)为脑卒中病人常见的精神障碍性并发症，高发于脑卒中后2个月至1年，不仅能极大地降低病人生存质量，而且也增加了再次脑卒中的风险，延缓康复进程。鉴于脑卒中后焦虑的确切病因及具体发病机制尚未完全阐明，目前仍缺乏特异性的治疗办法，主要实施对症治疗，如心理疏导以及服用抗精神类药物等[2]。显然，面对庞大的患病群体，有限的干预手段往往难以获得令人满意的临床疗效，因此，全面地剖析此疾病的发生发展，探索其发病规律，总结其临床特点，则显得尤为必要。在临床实践中发现，脑卒中后焦虑病人往往多伴有同型半胱氨酸(Hcy)水平异常以及糖脂代谢紊乱[3-4]。本研究观察脑卒中后焦虑病人Hcy以及血脂、血糖水平变化，为此病的预防、诊断以及治疗提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月—2020年6月于山东中医药大学附属医院脑病科住院治疗的脑卒中病人120例作为观察组，其中男80例，女40例，年龄20～78(56.0±11.2)岁。选取同期健康体检者80名作为对照组，其中男50名，女30名，年龄25～75(52.0±12.6)岁。两组性别、年龄等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》，获得医院伦理委员会批准，并与病人或家属签署知情同意书。

1.2 病人纳入标准 ①脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》和《中国脑出血诊治指南2014》中的有关标准，并经颅脑CT和磁共振成像(MRI)进一步证实；②首发、急性脑出血和脑梗死于发病2周后开展调查，脑卒中恢复期和后遗症期、复发性脑卒中病人于住院期间任意时间开展调查；③焦虑诊断符合2010年出版的《中国精神疾病防治指南》ICD-10中广泛性焦虑障碍的诊断标准，且为脑卒中后出现的焦虑障碍，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分>14分；④入院前1个月内未服用降糖、降脂药物；⑤年龄18～80岁；⑥意识清楚，能够理解并完成相关量表的评定。

1.3 病人排除标准 ①合并有严重心、肝、肾功能不全及颅脑感染、颅内肿瘤、糖尿病等躯体疾病者；②非脑卒中后的焦虑障碍者、精神障碍史或家族史阳性者；③药物、烟草或酒精依赖者；④脑卒中后出现痴呆、耳聋或语言障碍等无法配合完成检查者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.4 方法 对所有研究对象采用HAMA评定焦虑情况，HAMA评分≤14分为无焦虑情绪，>14分为有焦虑情绪，分数越高，焦虑程度越重。血脂、血糖、Hcy水平测定：观察组与对照组分别于入院次日清晨或体检当日上午空腹抽取静脉血，采用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及Hcy水平。

2 结 果

2.1 观察组与对照组焦虑发生率比较 观察组中焦虑88例(73.3%)，非焦虑32例(26.7%)；对照组中焦虑18例(22.5%)，非焦虑62例(77.5%)。观察组焦虑发生率高于对照组(χ2=8.913，P<0.01)。

2.2 观察组与对照组血脂、血糖以及Hcy水平比较 观察组TG、LDL-C、FPG、Hcy水平均高于对照组，HDL-C水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，但两组TC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 观察组与对照组血脂、血糖以及Hcy水平比较(±s)

2.3 脑卒中后焦虑组与脑卒中后非焦虑组血脂、血糖以及Hcy水平比较 脑卒中后焦虑组TG、TC、LDL-C、FPG、Hcy水平高于脑卒中后非焦虑组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，HDL-C水平低于脑卒中后非焦虑组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 脑卒中后焦虑组与脑卒中后非焦虑组血脂、血糖以及Hcy水平比较(±s)

2.4 脑卒中后焦虑组HAMA评分与血脂、血糖及Hcy水平的相关性分析 Pearson线性相关性分析结果显示， HAMA 评分与TC、LDL-C、HDL-C相关性无统计学意义(P>0.05)，与 TG、FPG、Hcy呈正相关(r=0.627，P=0.013；r=0.315，P=0.031；r=0.636，P=0.028)。详见表3。

表3 脑卒中后焦虑组HAMA评分与血脂、血糖及Hcy水平的相关性分析

3 讨 论

近年来，随着我国经济社会的快速发展，人口老龄化问题日益凸显，我国脑血管疾病的发病率呈明显上升态势，其中脑卒中致死率最高，且其并发症亦十分广泛，如肺部感染、吞咽困难、消化道出血、肾衰竭、情感障碍等[5]。焦虑情绪为脑卒中病人常见的情感障碍类型之一[6-7]。本研究结果显示，相对于正常健康人群，脑卒中病人焦虑的发生率明显增加。究其原因，一部分学者将其归纳为“社会因素”，即由于脑卒中病人工作能力和生活能力的减退或者丧失，无法正确地评估客观环境以及自己真实的情况，进而产生孤独感和不安全感等心理变化；而另有一些学者则认为这应归咎于脑卒中后大脑内神经递质的紊乱，即“生物因素”，众所周知，正常的精神活动依赖于中枢神经递质活性、受体敏感性以及神经通路效应的正常发挥，而脑卒中发生后，脑干中去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)及其相关传导通路均会受到影响，这些单胺类神经递质合成的减少或者5-HT受体无法上调均有可能导致焦虑障碍[8]；另外，近年来一些学者深入研究后发现5-HT 2A受体基因和5-HT转运体基因连锁多态性区域(5-HTTLPR)与脑卒中后焦虑的发生相关[9]，特别是5-HTTLPR中的SS基因型与LL基因型对脑卒中后情绪的调控呈现出相反的作用[10]，提示5-HT系列基因在脑卒中后情感障碍的发生中具有重要意义，值得进一步研究。

Hcy是一种含硫基的非必需氨基酸，为蛋氨酸代谢的重要产物，参与体内一碳单位(one carbon units)的转移，其代谢异常可导致出现高Hcy血症，对血管内皮细胞的结构和功能造成损伤，促使早期动脉粥样硬化的形成，因此，高Hcy血症被公认为是心脑血管疾病的独立危险因素。近年来，Hcy在精神类疾病的作用也逐渐受到重视[11]，现已证实其具有明显的神经毒性作用，可使神经发育和神经可塑性受损。Hcy水平升高可通过影响多巴胺(DA)、NE、5-HT等中枢神经递质的含量，进而导致认知功能出现障碍，严重时会诱发产生阿尔茨海默病、精神分裂症等疾病[12]。值得一提的是，临床研究已证实脑卒中后抑郁病人的血清Hcy水平明显升高[13]，且抑郁严重程度与Hcy水平呈正相关，但是对于脑卒中后焦虑与Hcy的关系目前尚无充分证据。本研究结果显示，脑卒中病人Hcy水平明显高于健康者，另外，脑卒中后焦虑组Hcy水平明显高于脑卒中后非焦虑组，且焦虑严重程度与Hcy水平呈正相关，说明Hcy在脑卒中后焦虑发生中扮演重要角色，故应引起医务工作者的重视，特别是对于一些症状不典型的病人，可以考虑结合Hcy水平进行综合判断。

随着神经生物学的快速发展，人们越来越认识到神经系统与内分泌系统的功能密不可分，生理上，神经系统与内分泌系统相互协调、相互平衡，共同维持机体内环境的稳定；病理上，神经系统疾病能够引起内分泌糖脂代谢障碍，而内分泌糖脂代谢的异常亦会促进神经系统疾病的发生发展[14]。本研究结果显示，脑卒中病人FPG、TG以及LDL-C水平均明显高于健康者，HDL-C水平低于健康者，表明脑卒中病人存在糖脂代谢紊乱，这和国内外相关的流行病学调查结果[15-16]相一致。至于脑卒中后焦虑与血脂血糖水平之间是否存在相关性，学术界目前尚无定论。本研究结果显示，脑卒中后焦虑组FPG、TG、TC、LDL-C水平均高于脑卒中后非焦虑组，提示焦虑情绪可能会加重脑卒中病人体内糖脂代谢的异常。焦虑从本质上来讲是一种应激源产生的应激反应，能使与应激最为密切相关的中枢神经系统部位，如边缘系统的皮质、杏仁体、海马、脑桥的蓝斑等处出现活跃的神经传导、神经递质以及内分泌的变化。焦虑状态下，交感神经兴奋，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA Axis)调节系统发生紊乱，应激激素如儿茶酚胺、胰高血糖素、皮质醇、肾上腺素分泌增多，胰岛素敏感性下降，这些激素在糖脂代谢中发挥着直接或间接的调控作用，如儿茶酚胺可直接通过脂肪细胞膜上的肾上腺素能受体调节脂解反应；皮质醇既可以促进脂肪动员，又可以促进脂肪合成，但合成代谢相对旺盛，故可诱发出现高脂血症；皮质醇还可以抑制葡萄糖利用，增加肝糖异生，促使血糖升高。此外，这些激素还能通过影响一些关键酶活性间接地调控糖脂代谢，如通过抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性使TG降解减少，产生高TG血症；通过促进肝糖异生过程中代谢关键酶-磷酸化酶的活性加速肝糖原分解，增强肝糖异生，致使血糖升高，由此可以看出，焦虑情绪可以从多个方面影响糖脂代谢，诱发糖脂代谢紊乱。

当血糖、血脂升高到一定程度时，则会产生“糖毒性”“脂毒性”效应，在神经细胞内引起氧化应激，产生大量氧自由基，启动炎症反应，使得细胞DNA链断裂，从而造成神经细胞不可逆性地损伤或凋亡，表现为节段性脱髓鞘、轴突变性、坏死，因此，高血脂、高血糖会加剧脑卒中病变的发展，同时也增加了再次脑卒中的风险[17-18]。更为重要的是，本研究还发现，在糖脂代谢指标中，病人焦虑的严重程度与体内TG水平相关性尤为突出。众所周知，TG是人体内含量最多的脂类，也是最主要的能量贮藏物质，最新研究表明，抑制TG合成能够促进神经元轴突再生，这表明了TG和神经系统的密切相关性[19]。另外，近期发表于Cell Metabolism中的一项研究指出，TG可以与大脑奖惩回路中的特定神经元相互作用，并在体内和体外降低小鼠的兴奋性[20]。大脑前额皮质是奖惩回路中的一个重要区域，其负责将食物的气味、味道和所产生的愉悦感相互联系起来，研究还发现，大脑前额皮质的活性与血液中循环的TG水平直接相关，TG水平越高，前额皮质对食物气味的反应性就越低，基于此，研究人员通过操控小鼠大脑中TG水平可以改变多种与多巴胺分泌相关的表型，比如愉悦感的建立[20]，这一研究充分说明了TG在情感产生过程中所发挥的重要作用。

综上所述，脑卒中后焦虑是一种常见的精神障碍类型，其与Hcy、糖脂代谢相关指标具有一定的相关性，且焦虑严重程度与Hcy、TG水平呈正相关。这些指标在临床较为常见，且检测方法相对成熟，标本又易于获得，现实可操作性强。