唐玫艳，甘玉燕，薛青

(宁德师范学院附属宁德市医院呼吸与危重症医学科，福建 宁德 352100)

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是两种临床常见的慢性呼吸道炎症性疾病，传统观点认为二者为相互独立的疾病。但是随着深入研究发现，二者发病机制和症状有重叠和相似之处，当疾病进展至一定阶段时，二者可导致相同的不可逆病理改变[1-2]。临床经常可见有二者重叠症状的病例，因此慢阻肺全球防治倡议(GOLD)和全球哮喘防治倡议(GINA)科学委员会于2014年共同提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(ACO)的名称和定义，即是一种以持续气流受限为特征，兼具部分哮喘特点和部分COPD特点的临床综合征。与单纯的哮喘和COPD患者相比，ACO患者的病情更加复杂、生活质量更差，急性加重更加频繁，肺功能下降更快，再住院率和死亡率更高[3-4]。虽然ACO患者数量正在逐年增加，但目前其诊断标准和治疗方法仍缺乏统一指南。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)是近年来出现的新型无创气道炎症检测技术，因可反映嗜酸粒细胞气道炎症水平而被广泛用于支气管哮喘的诊治。近年来研究[5]发现，FeNO可能与ACO的慢性气道炎症也具有相关性；美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸病学会(ERS)等权威学术机构相继制订了FeNO检测的标准规程并肯定了FeNO作为气道炎症标志物的价值，多个国家相继批准将FeNO检测应用于慢性气道炎症性疾病的临床辅助诊断。然而，关于FeNO在ACO诊断中的价值学术界仍存在着广泛的争议，相关研究结果分歧较大。本研究旨在探讨呼出气一氧化氮(FeNO)测定对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(ACO)的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年3月至2020年3月宁德师范学院附属宁德市医院收治的80例ACO患者、80例哮喘患者、80例COPD患者分别设为A组、B组、C组；另选同期80名体检健康者为正常对照组(D组)。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》要求，患者知情并签署知情同意书。纳入标准：(1)ACO的诊断参照GOLD、GINA联合制定的ACO诊断标准[6]，COPD的诊断参照GOLD制订的《慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防全球策略》[7]，哮喘的诊断参照GINA制订的《哮喘国际指南》[8]；(2)年龄>55岁；(3)临床资料完整；(4)D组研究对象均经临床检查排除COPD或哮喘。排除标准：(1)合并恶性肿瘤、肝肾功能不全或危重疾病致生命体征不平稳者；(2)胸腔、肺部发育畸形或既往有手术史者；(3)不配合或无法实施肺功能检测者；(4)入组院前已接受过吸入型糖皮质激素或长效β2受体激动剂治疗者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 包括年龄、性别、体质量指数、吸烟史、哮喘家族史等。

1.2.2 观察指标 (1)FeNO水平：采用一氧化氮呼气分析仪(无锡市尚沃医疗电子股份有限公司)检测，呼气流速设定为50 mL/s，嘱患者在尽量呼气后含住过滤器，深吸气后平稳呼气，维持呼气时间6～10 s，每名受检者重复检测3次，取平均值作为测量值；(2)肺功能指标：采用MasterScreen PFT System型肺功能仪(德国耶格)检测用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)，每名受试者重复检测3次，取其中变异率<5%的两次平均值作为测量值，并以此计算FEV1占预计值百分数(FEV1%)和FEV1/FVC；(3)FeNO水平对ACO的诊断价值。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 四组对象一般资料比较

四组对象年龄、性别、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；吸烟史、哮喘家族史比例，差异有统计学意义(P<0.05)，其中，A组和C组有吸烟史的比例高于D组(P<0.05)，D组有吸烟史的比例高于B组(P<0.05)，B组有哮喘家族史的比例高于其它A、C、D组(P<0.05)。见表1。

表1 四组对象一般资料比较

2.2 四组对象FeNO水平及肺功能指标比较

四组对象FeNO水平及肺功能指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中，FeNO水平比较，B组高于A组、C组和D组(P<0.05)，A组高于C组和D组(P<0.05)；FEV1%比较，D组高于A组、B组和C组(P<0.05)，B组高于A组和C组(P<0.05)；FEV1/FVC比较，B组和D组高于A组和C组(P<0.05)。见表2。

表2 四组对象FeNO水平及肺功能指标比较

2.3 FeNO水平对ACO的诊断价值

ROC曲线分析显示，FeNO水平在ACO与哮喘鉴别诊断、ACO与COPD鉴别诊断及ACO诊断中的AUC分别为0.643、0.706、0.765；在Cut-off值下，灵敏度和特异度分别为0.463、0.425、0.500和0.787、0.987、1.000。见表3及图1。

3 讨论

从理论上讲，COPD和哮喘具着不同的病理机制，哮喘主要与变态反应导致的气道高反应性有关，气流阻塞病变完全可逆，对抗炎治疗反应良好；而COPD与吸烟、有害物质接触密切相关，气道阻塞和气流受限不完全可逆，可伴有肺气肿、肺弹性丧失、肺弥散功能异常等器官性病变。在临床实践中，对于哮喘和COPD的鉴别诊断具有一定的难度，ACO病例的增加进一步加大了临床诊断的难度。目前，针对ACO的诊断主要基于病史和临床症状，要点主要包括不完全可逆的气流受限、支气管扩张试验阳性、气道高反应和嗜酸粒细胞炎症、过敏性疾病历史和烟雾暴露史，但迄今为止开展的研究对ACO的临床症状和表型仍然缺乏标准的定义，不同临床表型病例的病理生理、临床特点、治疗反应性和预后可能也具有显著的差异[9]。因此，研究者多年来一直在努力寻找更加可靠的标志物用于辅助ACO的临床诊断。嗜酸粒细胞、中性粒细胞等炎症细胞在气道浸润是COPD和哮喘重要的共同病理机制之一，GINA提出了FeNO、血或诱导痰中炎性细胞、白介素6、白介素13、髓过氧化物酶、中性粒细胞明胶酶蛋白等多种可能与ACO炎性状态有关的标志物[10]，为临床诊断研究开辟了新的思路。

本研究结果显示，虽然ACO的肺功能指标低于哮喘患者和正常人群，但与COPD患者的差异并不显著，故肺功能指标难以辅助ACO与COPD的鉴别诊断，而三者FeNO水平存在明显，可辅助用于三者的鉴别诊断。FeNO是一种被广泛用于诊断气道炎症疾病、判断气道炎症严重程度的指标，其机制是炎症和感染刺激诱导呼吸道上皮细胞中一氧化氮合酶生成增多，最终导致了NO的大量产生[11]，特别是能够准确地反映哮喘的病情变化，其原因是气道炎症细胞因子诱导产生的一氧化氮及其衍生物在哮喘病理机制中发挥着重要的作用[12]。由于FeNO具有操作简便、无创、可重复性好的优势，而肺炎、哮喘、COPD、慢性咳嗽等疾病共同存在着不同程度的气道炎症，故FeNO的应用范围逐渐扩展到多种肺部疾病[13]。近年来针对ACO的研究中，部分报道[14-15]与本研究结果一致。但有的研究[16]结果则报道了ACO患者的FeNO要高于哮喘患者和COPD患者，与本研究结果存在分歧，其它的研究[17]结果显示，ACO患者FeNO水平与肺通气功能指标不具有相关性，提示还需要进一步对ACO患者FeNO水平的变化趋势进行分析和讨论。值得提出是，虽然本研究结果支持了FeNO水平在ACO辅助诊断中具有一定价值的结论，但其诊断灵敏度明显不足，不能满足临床需求，主要原因可能包括以下两个方面：(1)FeNO是主要反映辅助T淋巴细胞亚群(Th2)细胞驱动气道炎症的生物标志物，但不同气道致敏原因可导致患者出现不同的T淋巴细胞亚群紊乱和炎症细胞活化[18]，嗜酸性粒细胞引起的炎症反应可导致ACO患者出现高水平FeNO，而中性粒细胞引起的炎症反应导致的患者FeNO水平升高幅度则相对较小[19]，故FeNO对于不同炎症表型ACO的指示作用具有差异，从而造成了诊断灵敏度不足；(2)除了气道慢性炎症疾病因素外，感染性因素、自身免疫性疾病及吸烟、肥胖、空气污染等多种非疾病相关因素也会影响FeNO水平，这些混杂因素均降低了其诊断效率，故GINA在2017版哮喘指南中已不将FeNO推荐为哮喘的诊断及指导激素方案调整可靠指标[20]。因此，在近年来研究[21]中，已开始有学者主张将FeNO与诱导痰嗜酸性粒细胞等指标进行联合应用，以提升对ACO、哮喘、COPD的鉴别诊断价值。

综上所述，COPD、ACO、哮喘患者的FeNO水平依次升高且具有一定差异，测定FeNO对于ACO与COPD或哮喘的鉴别诊断具有一定辅助价值，但存在灵敏度不足的局限性，不能够满足临床诊断需求，仍然需要联合其它标志物以提高诊断效率。