胡 晔，李江帆，王旭红（首都医科大学附属北京潞河医院，北京 101199）

近年来我国糖尿病患病率显著增加，调查显示18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[1]，控制血糖在糖尿病代谢管理中意义重大。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）是近年来受到高度重视的新型口服降糖药[2-3]，可通过降低肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收促进尿糖排泄，从而降低血糖浓度[4]。此外，SGLT2i还具有减重、降压、显著改善糖尿病患者心衰住院风险及降糖外的肾脏获益证据[1]。目前我国上市的SGLT2i品种有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。随着SGLT2i的广泛应用，与其相关的药品不良事件（adverse drug event，ADE）报告日益增多，常见的如泌尿和生殖系统感染、血容量不足，罕见的包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、急性肾损伤等[1,5]。严密监测SGLT2i上市后药品安全性，及时发现ADE至关重要。

利用自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）进行ADE报告收集及信号检测分析是上市后药品安全性监测的主要方式。由于SGLT2i在我国上市时间短，上报至国家药品不良反应监测系统的数据有限。本研究通过数据挖掘技术，从美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system,FAERS）数据库、世界卫生组织个例安全性病例报告数据库（VigiBase）、欧盟药品不良反应数据库（EudraVigilance）中挖掘上述药品在糖尿病人群中的安全信号，进一步评估其临床应用存在的潜在风险，以期为临床合理使用SGLT2i提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据检索

以达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净为目标药品，检索FAERS数据库（https://fis.fda.gov/）、VigiBase数据库（http://www.vigiaccess.org/）及EudraVigilance数据库（http://www.adrreports.eu/en/index.html）中上述药品ADE报告信息，提取数据信息包括患者年龄、ADE累及系统/器官等。因各数据库ADE的更新时间不同，进行本研究时各数据库ADE报告检索时间依次截至2021年3月31日、2021年6月1日、2021年5月29日。

1.2 ADE描述方法

依次检索药品名称“dapagliflozin”、“empagliflozin”、“canagliflozin”、“ertugliflozin”，FAERS数据库中的ADE根据《药事管理医学用语词典》（MedDRA）首选术语（preferred tem，PT）统计，ADE累及系统/器官采用MedDRA系统器官分类（system organ class，SOC）整理。将ADE数据绘制热点图对结果进行可视化展示。

1.3 ADE信号监测及统计方法

本研究采用计算简单、结果偏倚少且灵敏度高的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法作为目标ADE信号挖掘方法。ADE信号基本判定标准：目标药品发生目标AE的报告数≥3，ROR值≥2，ROR值的95%置信区间（95%CI）下限> 1，χ2> 4，同时满足以上四个条件则判定为ADE信号[6-9]。通常ROR值越大则目标药品相关ADE风险越高，χ2值越大则显著性越强。结合χ2统计检验，将挖掘结果进行可视化展示，将潜在ADE信号绘制火山图。火山图横坐标为ROR信号值，纵坐标为lgχ2，每个点代表一个药品-ADE组合，组合ROR值越大，信号关联度越高，意味着高危安全信号。以上数据采用Excel 2016及SPSS 26.0软件进行处理。

2 结果

2.1 VigiBase数据库ADE分布情况

2.1.1 各年龄段分布四种药品在不同年龄人群ADE发生情况见表1（已排除未知年龄的ADE），可见ADE主要集中在18 ～ 64岁。卡格列净ADE相对较多。65岁及以上人群恩格列净ADE相对较多。

表1 VigiBase数据库各年龄段ADE分布情况Tab 1 The distribution of ADE in different age groups in VigiBase

2.1.2 累及系统/器官分布VigiBase无法按照年龄搜索ADE累及系统/器官。ADE累及系统/器官上报数量分别为：卡格列净41 917例次，恩格列净31 098例次，达格列净26 490例次，艾托格列净687例次。热点图可见卡格列净ADE发生例次较多，主要为感染、代谢营养类疾病、肾脏泌尿系统疾病、内外科操作治疗（如治疗停止、脚趾/足/腿截肢等）、全身疾病及给药部位反应（如乏力、口渴等）等；达格列净和恩格列净ADE主要为感染、代谢营养类疾病等；艾托格列净由于收集例次较少，热度偏低，见图1。

图1 VigiBase数据库ADE累及系统/器官热点图Fig 1 Heat map of ADE involved systems/organs in VigiBase

2.1.3 不良事件信号监测分析通过数据挖掘发现的高危安全信号见图2。其中达格列净主要高危安全信号包括内分泌系统疾病（ROR = 2.33，χ2= 19.0，95%CI：1.57 ～ 3.45）；药品问题（如包装问题、产品理化性质问题等）（ROR = 2.81，χ2= 92.6，95%CI：2.26～ 3.50）。恩格列净主要高危安全信号为先天性、家族性及遗传性疾病（ROR = 2.38，χ2= 35.9，95%CI：1.78～ 3.19），生殖及乳腺疾病（ROR = 2.01，χ2= 389.3，95%CI：1.97 ～ 2.26）等。卡格列净主要高危安全信号为妊娠期、产褥期及围产期状况（ROR = 3.89，χ2= 7.9，95%CI：1.40 ～ 10.8）；内外科操作治疗（ROR =11.27，χ2= 3 729.4，95%CI：10.23 ～ 12.41）等。艾托格列净主要高危安全信号为损伤中毒及手术并发症（ROR = 2.13，χ2= 33.1，95%CI：1.63 ～ 2.78）；药品问题（ROR = 3.27，χ2= 10.7，95%CI：1.54 ～ 6.94）等。

图2 VigiBase数据库潜在ADE信号火山图Fig 2 Volcano plots of potential signals of ADE in VigiBase

2.2 FAERS数据库ADE基本情况

2.2.1 各年龄段ADE累及系统/器官分布FAERS数据库中ADE累及系统/器官各年龄段分布情况见图3。ADE上报数量分别为卡格列净44 945例次、恩格列净28 988例次、达格列净12 825例次、艾托格列净60例次。热点图可见前3种药品在18 ～ 64岁人群中ADE发生率最高，其中达格列净和恩格列净主要为代谢营养类疾病，卡格列净致感染发生率最高。艾托格列净在65岁及以上的老年人中ADE发生率最高，主要为代谢营养类疾病。

图3 FAERS数据库各年龄段ADE累及系统/器官分布热点图Fig 3 Heat maps of ADE involved systems/organs in different age groups in FAERS

2.2.2 不良事件信号监测分析通过数据挖掘发现，达格列净主要高危安全信号有先天性、家族性及遗传性疾病（ROR = 6.28，χ2= 167.4，95%CI：4.57 ～ 8.64）；内分泌系统疾病（ROR = 2.74，χ2= 27.7，95%CI：1.85 ～ 4.05）；肝胆系统疾病（ROR = 2.04，χ2= 56.4，95%CI：1.69 ～ 2.47）；良恶性及性质不明肿瘤（ROR =2.30，χ2= 144.4，95%CI：2.00 ～ 2.64）等。卡格列净主要高危安全信号为内外科操作治疗（ROR = 7.15，χ2=2 492.7，95%CI：6.54 ～ 7.81）。艾托格列净、恩格列净未发现主要高危安全信号，见图4。

图4 FAERS数据库潜在ADE信号火山图Fig 4 Volcano plots of potential signals of ADE in FAERS

2.3 EudraVigilance数据库ADE基本情况

2.3.1 各年龄段ADE累及系统/器官分布Eudra Vigilance数据库检索出ADE上报数量为达格列净8995例次、恩格列净11 323例次、卡格列净13 637例次、艾托格列净114例次。热点图可见在18 ～ 64岁人群中代谢营养类疾病和感染热度居前两位。≥ 65岁老年人中达格列净、恩格列净、卡格列净排前两位的ADE亦为代谢营养类疾病及感染。艾托格列净因例次较少，各分布间无明显差异，见图5。

图5 EudraVigilance数据库各年龄段ADE累及系统/器官分布热点图Fig 5 Heat maps of ADE involved systems/organs in different age groups in EudraVigilance

2.3.2 不良事件信号监测分析通过数据挖掘发现的高危安全信号见图6。达格列净主要高危安全信号有内分泌系统疾病（ROR = 2.31，χ2= 14.4，95%CI：1.48 ～ 3.60）；药品问题（ROR = 2.81，χ2= 16.5，95%CI：1.67 ～ 4.73）等。恩格列净主要高危安全信号包括先天性、家族性及遗传性疾病（ROR = 3.63，χ2= 53.8，95%CI：2.51 ～ 5.25）；生殖系统及乳腺疾病（ROR = 2.86，χ2= 380.4，95%CI：2.56 ～ 3.19）等。卡格列净主要高危安全信号包括内外科操作治疗（ROR =15.07，χ2= 3 457.3，95%CI：13.40 ～ 16.93）。艾托格列净主要高危安全信号包括血液及淋巴系统疾病（ROR= 4.43，χ2= 7.7，95%CI：1.40 ～ 13.99）；全身疾病及给药部位反应（ROR = 2.23，χ2= 11.2，95%CI：1.37 ～3.62）等。

图6 EudraVigilance数据库中潜在ADE信号火山图Fig 6 Volcano plots of potential signals of ADE in EudraVigilance

2.4 热点图及高危安全信号分布情况

因各数据库提取的数据类型不完全一致，分别对每个数据库进行分析并汇总。整体来看，ADE主要集中在18 ～ 64岁人群。感染、代谢营养类疾病发生率最高，其次为肾脏泌尿系统疾病、内外科操作治疗、全身疾病及给药部位反应、胃肠系统疾病。进一步研究发现，代谢营养类疾病中DKA、感染类疾病中泌尿系统感染发生频数较多，其次是急性肾损伤、截肢以及骨髓炎。

相较于其他三种药品而言，达格列净相关内分泌系统疾病及药品问题（如包装问题、产品理化性质问题等，药品包装可能直接影响到药品质量，若包装密封性差、产品受潮或产品污染，直接影响药效等）的ADE较多，且应注意具有先天性、家族性及遗传性疾病、肝胆系统疾病及良恶性肿瘤等原发病患者的ADE情况。恩格列净高危安全信号主要集中在先天性、家族性及遗传性疾病、生殖及乳腺疾病。卡格列净应注意在内外科操作治疗、妊娠期、产褥期及围产期的应用。艾托格列净的报告数量较少，ADE报告分散，在药品问题、损伤中毒及手术并发症、血液及全身疾病等均有体现。各药品高危安全信号分布情况见表2。

表2 三大数据库高危安全信号分布情况Tab 2 Distribution of high-risk safey signals in three databases

3 讨论

目前除艾托格列净外，其余3种药品上市时间相对较长，临床应用较多，收集到的ADE报告例次较多。根据数据挖掘结果，提示在不同年龄人群的SGLT2i药品选择方面，≥65岁人群应用恩格列净时需充分考虑药品不良反应。DKA、泌尿生殖系统感染，急性肾损伤、截肢及骨髓炎亦应是临床关注的重点[4]。以上ADE在4种药品中发生频数均较多，且风险无明显差异。

DKA是代谢营养类疾病中高发，且相对危急的一种ADE。可发生在血糖轻度升高或正常时，多存在DKA诱发或高危因素，两者关系及具体机制尚不明确，但多数研究提示SGLT2i可能增加DKA发生风险[10]。一项基于2013 - 2020年FAERS数据库接收的6 029 375份达格列净、恩格列净和卡格列净的ADE报告研究显示，DKA是发生频数最多、具有较强信号强度的ADE[4]。本研究结果显示，代谢营养性疾病在4种药品热度均较高，其中卡格列净ADE热度最高，一定程度上可能与其上市时间最早、上报的ADE最多有关。除艾托格列净外，均主要集中在18 ～ 64岁人群；而艾托格列净ADE在FAERS数据库中主要集中在≥65岁人群，但在EudraVigilance数据库则集中在18 ～ 64岁人群，考虑可能与艾托格列净报告例次较少存在偏倚有关。建议临床应用SGLT2i时需注意，尤其对于存在反复DKA病史或具有DKA高危因素的患者，选择此类药品更应谨慎；应用过程中需考虑可能导致DKA的因素并尽量降低临床用药风险；若出现类似症状需尽快评估并迅速采取对症治疗。

由于尿糖排出增加等原因，SGLT2i常见的不良反应之一是泌尿系统感染[1]，并且是导致治疗中断的主要原因[11]。本研究发现，感染类疾病在卡格列净ADE热度最高。除艾托格列净外，其余3种药品的感染热度均集中在18 ～ 64岁人群。艾托格列净在不同数据库中结果不一致。另外， SGLT2i用药过程中需警惕急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）[1]。有研究发现SGLT2i可能增加致AKI的风险，该风险主要来自卡格列净，风险是达格列净的2.13倍、恩格列净的2.85倍，提示达格列净和恩格列净相对安全[8]。本研究发现4种药品在三大数据库中，肾脏泌尿系统疾病ADE热度均排在前5位，集中在18 ～ 64岁人群。应用此类药品时，应定期监测肾功能，警惕患者发生肾损伤。

本研究仍具有一定的局限性：首先本研究数据主要来自欧美地区，缺少我国患者用药的安全性数据，且未考虑药品相互作用对药品安全信号的影响；其次ROR法检测得出的ADE信号只能表明药品与ADE信号间具备统计学意义，明确的因果关系需进一步研究。不同系统/器官中具体疾病的ADE信号仍需进一步挖掘分析，需前瞻性研究等评估SGLT2i致具体疾病的风险。

综上，SGLT2i致感染、代谢营养类疾病、肾脏泌尿系统疾病、内外科操作治疗、全身疾病及给药部位反应、胃肠系统疾病、各类检查异常的风险较高。代谢营养类疾病中的DKA、感染类疾病中的泌尿生殖系统感染发生频数较多。在应用SGLT2i药品时需结合年龄及合并疾病选择药品。≥65岁人群应用恩格列净需更加谨慎。除以上ADE外，内分泌系统疾病患者需谨慎使用达格列净；先天性、家族性及遗传性疾病、生殖系统及乳腺疾病患者谨慎使用恩格列净。卡格列净应注意在内外科操作治疗、妊娠期、产褥期及围产期的应用。希望本研究结果能利于临床合理用药，为临床应用SGLT2i提供借鉴。