袁超 ，郑楷平 ，刘琴 ，姜妍

（1.武汉楠山康养有限责任公司黄石大冶铁矿医院，湖北 黄石 435006；2.武汉大学中南医院，湖北 武汉 430071；3鄂东医疗集团黄石市中心医院，湖北 黄石 435000）

手术为浅表皮肤癌的主要方法，但对于有一定创伤的患者，会加重瘢痕，出现永久性色素改变。氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是近年来用于治疗皮肤疾病的一种新方法，其能保留周围正常皮肤形成皮肤微小热损伤区，改善临床症状[1]。转化生长因子（TGF）-β超家族成员是经不同蛋白质组成，其在机体病理、生理过程中均发挥着一定的调节作用，也能促使机体胚胎发育、促进伤口愈合、促使血管产生及肿瘤出现等作用[2-3]。本文具体探讨5-ALA-PDT治疗浅表皮肤癌的疗效与相关机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年2月—2019年5月选择在本院诊治的浅表皮肤癌患者128例，患者中男65例，女 63例；平均病程（27.14±4.98）个月；平均年龄（53.11±5.12） 岁；平均体质量指数（BMI）（22.67±2.24）kg/m2；临床分级Ⅰ级53例，Ⅱ级59例，Ⅲ级16例。

纳入标准：①均由本院3名主治医师与皮肤组织病理学检查后证实为浅表皮肤癌；②本院伦理委员会批准了此次研究；③患者签署了知情同意书；④年龄30～70岁；⑤患者既往均未采取抗肿瘤治疗包括放射或激光等。

排除标准：①精神病患者、嗜酒、吸毒者；②有光敏史或瘢痕疙瘩史；③妊娠或哺乳期妇女；④临床资料缺乏者；⑤其他等医生认为不适合参加本研究。

1.2 治疗方法 所有患者给予5-ALA-PDT治疗，配制新鲜的10%5-ALA霜剂（上海复旦张江生物医药股份有限公司生产）避光外敷于皮损处。首先对皮损处用0.2%苯扎溴铵消毒，对皮损处已经出现结痂的患者先用生理盐水浸泡数分钟后将痂皮去掉。用脱脂棉球将皮损覆盖，范围大于皮损的0.5～1.0 cm，然后将ALA滴于棉球上，保鲜膜加压封包，纱布覆盖，避光3 h后去掉覆盖物和棉球，采用635 nm半导体激光器照射（上海复旦张江生物医药股份有限公司，型号：XD-635AB型），照射总能量50～60 J/cm2，输出功率 100 mw/cm2，每个光斑直径1～2 cm，垂直照射20～25 min，每处皮损需要照射2～6次或更多治疗次数，每次治疗的时间间隔7～10 d。治疗后每个月随访1次，随访8～10个月。

1.3 观察指标 ①疗效判定：治愈为皮损完全消失，色素沉着减退，组织学检查结果显示不存在病变；好转为皮损面积缩小≥50%；无效为无达到上述标准甚或恶化。治愈率+好转率=总有效率。②所有患者在治疗前后采用数码相机留取皮损图像，由2名未参与治疗的医生对皮损情况进行判定，根据出血、结痂、色素沉着、色素减退、渗出、肿胀、红斑和瘢痕形成等情况进行综合判定，分数越高，症状越严重。③所有患者在治疗前后抽取患者的空腹静脉血2～3 mL，低温离心后分离上层血清，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清胚胎成形素（Nodal）、转录中介因子（TIF）-1含量。④记录治疗期间出现的疼痛、红斑、色素沉着、增生性瘢痕等情况。⑤随访8～10个月，观察复发率。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.00，计量数据选择（±s）表示，行配对样本t检验；而计数数据选择%表示，对比为卡方分析，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 疗效 128例患者，经过3次治疗获得痊愈的有102例，23例治疗4～5次后痊愈，3例在治疗6次后痊愈。对痊愈的患者进行组织学检测均没有病理改变，病变处的皮肤愈合后见轻微色素沉着，未见瘢痕形成。

2.2 治疗前后皮损积分对比 治疗前皮损积分为（3.45±0.34）分，治疗后的皮损积分为（1.02±0.46）分，经过对比，治疗后皮损积分显著低于治疗前（t=229.103，P＜0.05）。

2.3 治疗前后血清Nodal、TIF-1含量对比 治疗后的血清Nodal、TIF-1含量低于治疗前，经过比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 治疗前后血清Nodal、TIF-1含量比较 （pg/mL，±s）

表1 治疗前后血清Nodal、TIF-1含量比较 （pg/mL，±s）

组别 n Nodal TIF-1治疗前 128 12.58±2.12 15.35±2.25治疗后 128 2.74±0.15 3.21±0.23 t 60.072 67.994 P 0.000 0.000

2.4 不良反应 治疗期间的患者出现疼痛3例，红斑2例，色素沉着3例，增生性瘢痕2例，出现不良反应的发生率为7.81%。

2.5 随访 所有的患者治疗后随访8～10个月，其中有3例出现复发，复发率为2.34%。

3 讨论

浅表皮肤癌是发生在表皮与附属器角质形成细胞的恶性肿瘤，并且能够进一步浸润转移至深层组织，严重影响患者的身心健康[4]。5-ALA-PDT可被局部毛囊皮脂腺和角质层细胞吸收，并代谢为原卟啉Ⅳ，在一定波长的光照射下，释放出自由基，导致细胞凋亡，从而达到治疗的目的[5-6]。同时激光可直接作用于皮下组织，增加白细胞的吞噬功能和细胞新陈代谢及合成，提高免疫功能[7]。本研究所有患者在治疗后均痊愈，皮损积分显著降低，说明5-ALA-PDT可利用光动力的杀伤性进行肿瘤治疗，对癌细胞的DNA结构有破坏作用，可抑制酶的生物活性和细胞膜的转运，对微血管内皮细胞有一定的破坏作用，从而发挥治疗效果[8]。并且光敏剂进入患者体内后可产生单线态氧等活性氧物质，破坏目标组织，引起异常增生细胞坏死或凋亡，从而抑制皮肤癌的增殖[9]。同时5-ALA-PDT有组织选择性良好、易于操作、美观等优点，特别适合于解剖位置较为特殊的患者。

TGF-β信号通路在肿瘤的发生、发展过程中有两面性的特点，在肿瘤早期的灵敏度较高，能够有效阻滞细胞增生，诱导细胞凋亡，而在肿瘤晚期，这种阻滞增殖作用形成耐受性，使得肿瘤侵袭与转移的能力增强[10]。Nodal肿瘤细胞的增殖与浸润、转移中发挥着显著的调节作用。TIF-1的表达能够在早期外胚层发育时，对Nodal信号通路造成抑制，并且TIF-1在不同实体瘤细胞中出现异常低表达的情况，是导致恶性肿瘤发生的重要原因[11]。本研究治疗后的血清Nodal、TIF-1含量降低，说明ALA进入体内后能选择性杀死增生活跃的细胞，抑制Nodal、TIF-1的表达，而对邻近正常组织细胞影响小。本研究也存在一定的不足，且纳入样本数量较少，没有进行多组间与多时间点对比分析，将在后续研究中深入探讨。

总之，5-ALA-PDT治疗浅表皮肤癌能抑制Nodal、TIF-1的表达，不良反应的发生少，且能促进患者临床症状，提高治疗效果。