李阿敏，赵云飞，刘玉洁，张 丽

不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)又称Willis-Ekbom综合征，是一种昼夜节律性感觉障碍，主要发生在下肢深部难以描述的不适感，使病人无法保持安静，必须强迫活动后才能缓解的综合征，依据病因学可分为原发性和继发性RLS[1]。继发于维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)的RLS又成为尿毒症RLS，是MHD病人常见的神经系统并发症，具有发病率高、诊断率低、治疗效果不理想的特点。睡眠障碍是其必然结果，病人还会出现焦虑、抑郁等负性情绪，精神疲乏等症状[2]。RLS增加MHD病人全因死亡率和心血管事件发生率，缩短生命周期，增加再住院率，严重影响MHD病人生活质量和预后[3]。药物治疗存在的诸多问题使得非药物治疗逐渐引起人们的关注，为进一步改善MHD病人RLS症状，现就MHD病人并发RLS非药物治疗现状、诊断及国内外非药物干预进展进行如下综述，为临床工作提供一定的参考。

1 MHD病人合并RLS流行病学及非药物治疗现状

MHD病人合并RLS在不同国家和地区患病率不同，根据调查数据显示，西方国家的发病率比亚洲国家患病率高，任何年龄段均可发病，且随病人年龄增长而增加，女性MHD病人发病率高于男性，有一定的遗传倾向。RLS在普通人群中的患病率为5%～10%[4]，近5年西方国家MHD病人RLS的患病率为15.8%～52.6%[5-6]，我国MHD病人的患病率为14.4%～34.3%[7-8]。流行率的差异可能由许多因素导致，如研究人群的异质性、地区差异、透析水平、参与人群不同、未统一使用标准化的诊断标准等[9]。药物和非药物治疗方案都可以用于改善MHD病人RLS症状的严重程度，现有的药物治疗包括多巴胺激动剂如罗匹尼罗、普拉克索等[10]，维生素C、维生素E[11]、铁剂等[12]均可改善MHD病人的RLS严重程度，但这些药物均是基于小样本、短期的临床干预资料外推得出的结论，同时随之而来的副作用如恶心、呕吐也不容忽视。美国神经病学学会(American Academyof Neurology，AAN)于2016年推出了成人RLS的治疗指南[13]，轻度RLS可不作特殊处理，中重度的RLS推荐药物治疗，但关于尿毒症RLS病人的药物推荐缺乏有力的循证医学依据，可能是与MHD病人疾病特点使得其用药与一般病人反应不同，因此未规定统一的药物治疗标准。药物治疗成本高且存在一定的副作用及不良反应，关于药物治疗的安全性、病人耐受性以及长期治疗的有效性仍然需要进一步的研究探讨。杜亭等[8]调查显示，我国MHD病人RLS以慢性和轻中度病人居多，非药物干预方法逐渐受到人们的关注，国内外关于非药物干预改善MHD病人RLS症状报道具有安全、疗效可靠的优势。

2 MHD病人不宁腿综合征诊断标准

目前关于MHD病人并发RLS的诊断主要根据病人的临床病史，同时结合辅助检查做出诊断，但辅助检查受到人员、环境、经济等因素的限制，未能广泛开展，只有少部分试验使用。

2.1 诊断标准 国际不宁腿研究组(International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG)公布和制定RLS的诊断标准，1995年首次提出，2003年正式发表国际RLS评定量表，并于2012年对量表进行了修订和完善[14-15]，必须同时符合以下5个方面方可诊断为RLS：①感觉双腿深部蚁走感、疼痛、虫爬感、触电感、抖动紧张或其他难以描述的不适感；②躺着或坐着(休息或不活动时)症状开始出现或逐渐加重；③通过运动上述不适症状减轻或消失；④不适感在夜间睡眠时发作频繁，较白天更加严重；⑤符合上述症状描述，排除习惯性抖腿、周围神经病、关节炎、肌肉痉挛、帕金森等疾病。对症状不明显的病人，同时符合家族史阳性、周期性肢体运动、既往多巴胺药物治疗有效3个方面的支持诊断证据。虽然RLS的诊断标准得到了广泛的应用，但仍然有部分调查人员忽略了版本的更新，将老版本用于临床诊断和科学研究，使得调查患病率的结果存在差异，难以获得客观、准确的数据。因此，在以后的临床调查研究中以IRLSSG公布的最新版本为标准，最好是有经验的神经科医生与病人进行面对面交流后做出诊断。

2.2 辅助检查 多导睡眠监测(polysomnogmphy,PSG) 是诊断睡眠质量最重要的检查。通过夜间连续呼吸、动脉血氧饱和度、脑电图、心电图、腿部运动等指标的检测，可了解被监测者有无呼吸暂停、暂停的次数、暂停的时间以及腿动次数。PSG监测所得的客观数据缺乏国际标准，对于RLS的诊断通常不适用[5]，且需要专业人员指导，费用高、监测时间长，对测量环境有一定要求，目前只有部分MHD合并RLS的研究选择这一监测标准。

2.3 评价方法 应用IRLSSG 制定的RLS严重程度量表(IRLSSG restless legs syndrome rating scale for severity,IRLSSGRS)可作为干预后有效性的评价指标，并在国内外得到广泛应用[16]。该量表由10个问题组成，包括睡眠质量、夜间症状、日间RLS和日常活动中的RLS症状4个方面，每个问题分数为0～4分，总分最低0分，最高40分。根据评分高低可分为无(0分)、轻度(1～10分)、中度(11～20分)、重度(21～30分)、极重度(31～40分)。

3 MHD病人并发RLS非药物干预措施

MHD病人并发RLS的机制复杂，可能与体内多巴胺系统功能紊乱、体内毒素堆积、脑内阿片系统活性减弱、体内铁缺乏、氧化应激状态等有关[17]。国内外学者采取了诸多非药物干预措施来缓解和治疗MHD病人RLS症状，可将非药物干预措施分为改变透析方式、运动锻炼指导、传统中医疗法、综合护理干预、其他5个方面。

3.1 改变透析方式 通过改变透析方式，使用高通量的血液透析器，血液透析联合血液灌流(HD+HP)，血液透析滤过(HDF)、改变透析模式降低透析液温度，均能降低RLS的严重程度，提高MHD病人生活质量。肖成根等[18]调查研究显示，无尿和β2微球蛋白升高是MHD病人发生RLS的危险因素。孟叶彩等[19]调查显示，小分子毒素(血肌酐)、中大分子毒素(PTH、β2微球蛋白)水平与尿毒症RLS的发生呈正相关。由于中大分子毒素无法通过普通透析器得以清除，体内积聚的毒素物质导致周围神经脱髓鞘病变，延缓神经的传导而导致RLS。徐海霞[20]研究表明，增加透析滤过、血液灌流的方式，通过吸附、滤过等方式，将中大分子毒素物质排出体外均能改善MHD病人RLS症状，且HD联合HP治疗效果优于HDF。江洪[21]将MHD合并RLS的病人随机分为两组，观察组给予高通量透析器，每周3次，每次4 h，持续半年后与对照组普通透析器相比，血清学指标(包括血清尿素氮、肌酐、β2微球蛋白、PTH)及RLS评分均下降。但部分病人由于长期慢性病的困扰，家庭缺少支持，支付能力有限，因此不愿采用此方法。Kashani等[22]一项双盲试验研究表明，低温透析治疗模式可降低MHD病人透析过程中的腿动次数，减轻MHD病人RLS症状，其机制可能是通过低温透析(透析液温度35 ℃)能增加MHD病人脑内β内啡肽酶的释放，同时低温透析模式还可以保持MHD病人血流动力学稳定，防止病人在透析中出现低血压反应。低温透析治疗模式价格低廉且操作方便，但病人有可能会出现寒战、发抖等不耐受的反应。而且试验样本量较少，干预时间过短，因此长期的低温透析治疗是否能改善MHD病人RLS症状仍需较多的研究结果来证实。

3.2 运动锻炼指导 由于贫血、炎症，疲乏等合并症的困扰，部分MHD病人不知晓运动锻炼的益处，存在自卑心理与社会活动脱轨，加之长期毒素对机体刺激导致病人肌肉萎缩，肌肉能力下降，因此MHD病人普遍缺乏体力活动[23]。一项荟萃分析显示，运动训练可以帮助MHD病人减轻RLS，抑郁和疲劳的严重程度[24]。Mortazavi等[25]研究报道显示，对13例MHD病人实施为期16周，每周3次的透析中有氧及抗阻运动，方法为协助病人阻力自行车蹬踏运动，与对照组相比，两组RLS严重程度评分有统计学差异，Giannaki等[26]的研究报道也证实了这一结论。同时发现，通过运动锻炼可以改善MHD病人睡眠质量，降低抑郁，但在生活质量提高方面无明显证据。其机制可能是通过有氧运动和抗阻运动促进脑内β内啡肽酶的释放，改善RLS症状。因此可根据病人的实际情况，在病人耐受的情况下，制定循序渐进规律的运动方案，使MHD合并RLS的病人获益。杜亭等[8]调查发现，RLS与MHD病人缺乏日常锻炼有关，积极的运动锻炼可能是防治该病的科学途径。国内关于MHD病人运动锻炼的研究刚刚起步，但通过运动改善MHD病人RLS的研究尚未见报道。因此，未来需多中心、大样本、设计优良的对照试验来验证这一结论，使更多的MHD合并RLS的病人获益。

3.3 传统中医疗法 根据RLS临床表现，属于中医学中“痹症”范畴。MHD病人随着病程延长，炎症、毒素进一步的损伤，导致病人气血阴虚，因此RLS在MHD病人中高发。高云等[27]在常规血液透析基础上采用督脉疗法，选取大椎到肾俞之督脉，于督脉之上用灸粉和生姜泥进行艾灸，2周治疗1次，经过8次治疗后，MHD病人RLS严重程度评分、匹兹堡睡眠质量指数量表与对照组相比差异有统计学意义。Mohammadi等[28]通过单盲随机对照研究将60例患有RLS的MHD病人随机分为干预组和对照组，采取每周3次，每次20 min红外线照射双下肢包括膝阳关、阳陵泉、犊鼻、足三里、阴陵泉、三阴交、委中、承山8个穴位，干预结束时干预组和对照组RLS严重程度评分存在统计学意义，但在停止照射后差异没有统计学意义。Nasiri等[29]采用随机双盲对照研究将60例合并RLS的MHD病人随机分为橄榄油组和安慰剂组，橄榄油组接受橄榄油按摩，具体方法为每周2次，每次从足底表面到膝盖以下的区域按摩5 min，安慰剂组接受石蜡按摩。干预持续3周后使用橄榄油短期按摩可有效降低尿毒症RLS的严重程度。以上研究表明穴位按摩是治疗MHD病人RLS的有效方法。督灸疗法、按摩疗法改善MHD病人RLS症状的机制可能是与其活血益气、通筋活络、滋补肝肾有关。同时，在治疗的过程中病人均未出现不适症状，还可以降低医疗费用，具有良好的临床适应性。

3.4 综合强化护理干预 采用综合强化护理干预方法，可缓解MHD病人RLS的临床症状。曲兵[30]将MHD病人随机分为两组，观察组给予综合强化护理，包括心理护理、生命体征检测、饮食护理、低血压护理、健康教育，对照组给予常规护理，两组RLS发生率相比差异具有统计学意义。叶钒等[31]研究表明将抚触的理念用于MHD合并RLS病人的护理中，通过语言、动作、表情等多因素的综合护理干预，对50例病人6个月持续的抚触后，与对照组相比，MHD病人RLS症状减轻，睡眠质量得到改善，病人生活质量得到提高。其机制可能是通过皮肤的接触，将冲动传入中枢神经系统，刺激脑内β内啡肽酶的释放，从而改善RLS症状。

3.5 其他非药物干预 MHD病人并发RLS最有效的治疗方式是肾移植。Kahveeioglu等[32]研究表明，通过肾移植可明显改善MHD病人RLS症状，RLS症状甚至可以完全缓解。另外一项重要的干预方法是做好病人健康宣教，指导病人改变生活习惯，养成良好的睡眠作息习惯，居室环境要安静整洁，睡前用温水泡脚，等困意十足再上床入眠，少用咖啡及含咖啡的饮料、戒烟、少饮酒。避免服用加重症状的药物如抗组胺药物、甲氧氯普胺、曲马多，抗精神病药物等[33]。Rafie等[34]研究表明，糖尿病是MHD病人RLS发展的唯一预测因素，这可能与糖尿病病人神经病变，多巴胺水平降低，高氧化应激状态有关。因此，要避免单纯的对症治疗，综合考虑病人的整体情况，以免影响病人的病情导致预后不良。

4 展望

MHD病人并发RLS存在高患病率，低诊断率的问题，是引起病人睡眠紊乱的常见原因之一，还会导致病人出现焦虑、抑郁情绪，增加心血管事件发生率，严重影响MHD病人身心健康和生活质量。国外MHD合并RLS病人的非药物治疗策略愈发深入，主要集中在运动锻炼治疗方面，AAN指出运动锻炼可作为MHD合并RLS病人的C 级推荐，运动锻炼可改善MHD病人的疲乏状态，提高睡眠质量，降低焦虑、抑郁评分，提高生活质量。医护人员未来开发切实可行、病人顺应高的运动锻炼策略，将有氧运动和抗阻运动结合的方式用于改善MHD病人RLS症状，进一步证实该方法的有效性，使更多MHD合并RLS病人获益。国内非药物策略主要集中于改变透析方式、中医药治疗方面，也取得一定效果。但国内非药物干预策略多是单中心、小样本的研究。由于本病有一定的隐匿性，漏诊率较高，所以要准确评估病人的整体情况，找出可能的相关因素，提高临床预见性，根据病因采取针对性的非药物干预措施。未来要进一步探索RLS发生的机制，有针对性地探索可行的非药物干预策略，提高尿毒症RLS病人的生活质量。