马冬菊 钟隽镌 林颖仪 莫镜 叶秀桢

广东省妇幼保健院新生儿科，广州 510000

双胎输血综合征（twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS）是单绒毛膜双胎的主要并发症，其发病机理与胎盘血管吻合和血流不平衡有关。由于血流动力学失衡及早产的发生，患有TTTS 的新生儿经历各种合并症，病死率升高［1］。有文献研究发现约30%的存活儿存在严重脑损伤及脑瘫［2-3］。目前有关单绒毛膜双胎儿发生TTTS 后经产前宫内干预效果评估的研究越来越多，但针对TTTS 胎儿出生后在新生儿期预后的研究仍然较少，本研究通过回顾性分析，来探讨TTTS预后不良的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2018 年1 月至2021 年5 月期间在广东省妇幼保健院新生儿科住院诊断为TTTS 的双胎儿，TTTS 使用产前超声进行产前诊断。收集产前诊断TTTS 双胎共49 对，排除产前胎死宫内儿及先天发育畸形胎儿，共纳入有效病例86 例。本研究内容经广东省妇幼保健院医学伦理委员会审批通过。且所有患儿家属于入院时均已签署患儿的临床资料可能用于临床研究的知情同意书。

1.2 研究方法 临床信息：收集相关数据，包括产前诊断TTTS 时的胎龄、Quintero 分期、产前是否治疗，治疗方法包括羊水减量、射频减胎术、胎儿镜胎盘血管交通支激光凝固术（FLS）等；记录新生儿出生时胎龄、性别、出生体质量、Apgar 评分、是否小于胎龄儿（SGA）、生后初始血红蛋白水平、血清肌酐水平、心脏彩超结果、头颅影像学结果等，记录出生后相关合并症，包括呼吸窘迫综合征（RDS）、支气管肺发育不良（BPD）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、需干预的动脉导管未闭（PDA）、败血症和早产儿视网膜病（ROP）、低血压、急性肾损伤（AKI）以及是否存在严重脑损伤、新生儿死亡等资料，并计算病程中需使用最大血管活性药物评分（VISmax）。所有疾病诊断标准参照实用新生儿学第 5版［4］。

纳入标准：SGA 定义为出生体重低于同性别同胎龄儿第10 百分位数；脑损伤定义为脑影像学检查中至少出现以下一种表现：缺氧缺血性脑病（HIE），脑室内出血（IVH）Ⅲ级及以上、脑室周围白质软化（PVL）、脑室扩张、脑梗死或其他与神经系统不良预后相关的重型脑损伤；心脏异常表现结合心脏超声结果包括肺动脉高压、心功能不全、心室肥厚、右向左分流、三尖瓣反流、二尖瓣反流、右室流出道梗阻、左室流出道梗阻；低血压纳入标准为需使用血管活性药物维持血压；BPD 纳入病例为根据国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）的定义诊断为中重度者；NEC是根据修改后的Bell标准（≥2期）纳入分析；AKI定义为48 h以上的血清肌酐水平＞1.5 mg/dl或存在少尿［尿量＜1 ml/（kg·min）］。VIS=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+10×米力农［μg/（kg·min）］+100×肾上腺素［μg/（kg·min）］+100×去甲肾上腺素［μg/（kg·min）］+10 000×垂体后叶素［U/（kg·min）］［5］。本研究病例中存在脑损伤及死亡病例纳入预后不良组，反之纳入预后良好组。

TTTS 诊断标准：超声检查提示，单绒毛膜双胎之一（受血儿）羊水最大深度（MVP）≥8 cm（妊娠20 周之后为MVP≥10 cm），同时另一胎儿（供血儿）MVP≤2 cm。根据Quintero分期，共分为5 期［6］，Ⅰ期为羊水过多或过少；Ⅱ期为观察时间＞60 min，膀胱未显示；Ⅲ期为超声检查异常有以下情况之一：脐动脉舒张末期血流反流或缺失，静脉导管血流a波反向，脐静脉出现搏动；Ⅳ期为胎儿出现水肿；Ⅴ期为胎儿宫内死亡。

1.3 统计学方法 统计学处理使用SPSS 22.0软件，计量资料符合正态分布采用独立样本t检验，结果以均数±标准差（）表示；非正态分布采用曼-惠特尼U检验，结果采用中位数（四分位数间距）表示。计数资料采用卡方检验或者连续性修正卡方检验，有序多分类资料采用曼-惠特尼U检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 本研究中收集符合产前诊断TTTS 的双胎儿共49 对，排除产前胎死宫内儿及先天发育畸形胎儿，共86例患儿纳入分析，出生胎龄在27～36周之间，均为早产儿。根据 Quintero 分期，I 期患儿 42 例（48.8%），II 期4例（4.6%），III期30例（34.9%），IV期9例（10.5%），V期1例（1.2%）。其中有56 例（65.1%）在产前进行了羊水减量、射频减胎术、FLS 等治疗。根据供血儿和受血儿分为供血组（42 例）和受血组（44 例），根据预后情况分为预后不良组（19例）和预后良好组（67例）。

2.2 受血组和供血组一般临床资料比较 供血组的出生体质量较低，发生SGA的概率高于受血组，生后初始血红蛋白值低于受血组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组间性别、胎龄、剖宫产、Apgar 评分、肌酐值、VISmax、低血压发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。具体见表1。

?

2.3 受血组和供血组合并症发生情况比较 受血组与供血组中患儿的RDS、BPD、PDA、AKI、NEC、败血症、死亡、ROP 的发生情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组之间的心脏异常表现和脑损伤发病率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），受血组中三尖瓣反流的发生率较高于供血组，但差异无统计学意义（P=0.054）。具体见表2。

?

2.4 预后不良组与预后良好组一般临床资料比较预后不良组与预后良好组中患儿性别、剖宫产、SGA 发生率、初始血红蛋白、肌酐值、产前是否治疗和Quintero分期比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组中受血者与供血者比例比较差异无统计学意义（P＞0.05），TTTS发生孕周比较差异无统计学意义（P＞0.05）；预后不良组中出生胎龄、出生体质量、Apgar 评分均低于预后良好组，VISmax 高于预后良好组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。具体见表3。

?

2.5 预后不良组与预后良好组合并症发生情况比较预后不良组与预后良好组中BPD、NEC、败血症、ROP 的发生情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；预后不良组中RDS、PDA、AKI、低血压及心脏异常表现的发生率均高于于预后良好组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中心脏异常表现中肺动脉高压、心功能不全、右向左分流、三尖瓣反流及二尖瓣反流的发生率均明显高于于预后良好组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。具体见表4。

?

3 讨 论

随着超声技术的进展和广泛使用，TTTS 已不再依据新生儿出生体质量或血红蛋白水平间的差异来诊断，目前是通过评估双胎羊水过少－羊水过多序列来诊断，受血儿在宫内出现羊水过多、体质量增加、心脏肿大和水肿胎，导致血容量过高并表现出红细胞增多、高血压、多尿和产后水肿等症状；供血儿则出现为羊水过少和宫内生长受限，导致血容量过低并表现出贫血、少尿、肾功能衰竭等症状。Mitsuzuka 等［7］研究结果认为羊水不一致为 TTTS 和宫内生长受限的潜在预测因子。本研究中供血儿出生体质量、生后血红蛋白较低，出现宫内生长受限概率增大。受血组与供血组中患儿的病死率及合并症的发病率相当，在心脏异常表现及脑损伤方面出现的风险也基本相同；在最新的研究中发现供血儿和受血儿在FLS 治疗后发生脑损伤的风险相同［8］，这与早前 Miller［9］、Rossi 和 D′Addario［10］研究结果一致。在一项综述性研究中观察到受血儿可能出现相关的心血管并发症，包括心肌肥厚、肺动脉狭窄或闭锁、房间隔缺损、胎儿水肿、左室流出道梗阻、心室性动脉瘤、心包积液等［11］。本研究受血组中三尖瓣反流的发生率较高于供血组，但差异无统计学意义（P=0.054），未纳入分析左室流出道梗阻和右室流出道梗阻2 项心脏异常表现，因为所有入组患儿在生后1 周内的心脏超声检查结果中均未发现此异常，考虑与产前TTTS 治疗相关。由于合并有TTTS 的双胎儿患先天性心脏病的风险较高，因此产后进行详细的超声心动图检查可能更有利于先天性心脏病的早期诊断，从而进一步改善新生儿的管理策略。

在一项综述中总结了FLS 治疗后TTTS 幸存者的预后文献，包括神经发育结果、心血管结局、生长发育情况、肾功能结局和缺血事件，以及宫内干预对预后的潜在影响，发现胎儿的血液动力学变化可能会导致胎儿发育异常［12］。子宫内血流动力学障碍是TTTS 脑损伤的危险因素，因为血流分布异常所致的循环障碍，引起受血儿血容量过多，供血儿血容量不足，在TTTS 的早期开始就表现出功能性心血管变化［13］。这些变化可进一步导致结构性心脏病的发展，与TTTS 相关的血流动力学改变可在胎儿和新生儿心脏中表现出来。

Gijtenbeek 等［14］研究表明，接受 FLS 治疗后的 TTTS 患儿围术期胎儿血流动力学变化与神经系统预后不良相关。血流动力学失衡可表现出AKI 和低血压，肾功能损伤的机制可能由于缺氧缺血性损伤和慢性肾实质恶化导致继发性肾小球和肾小管损害。本研究中预后不良组低血压发生率较高，VISmax 明显高于预后良好组。VIS 是将所有血管活性药物通过加权换算公式整合得出，间接反映患儿心功能严重程度和药物使用效果的评估指标，从而推测患儿结局及预后［15］。Gaies 等［5，16］和 Pérez-Navero 等［17］2 个团队研究得出，VIS 与患儿疾病严重程度密切相关，并且为患儿预后结局提供可靠的证据。

在我们的研究中，预后因素分析中受血儿和供血儿发生的概率比较差异无统计学意义，发生TTTS 时的孕周差异无统计学意义；Quintero 分期与预后不良无明显相关性，这与Sananès等［18］研究报道相似。Sutcliffe等［19］研究也报道了较高的Quintero 分期并不是TTTS 患儿FLS 术后脑损伤的危险因素。

TTTS 中脑损伤的发病机制尚不明确，可能是由血流动力学不平衡引起的产前损伤或由与早产及低出生体质量相关的产后损伤引起。在TTTS 中，供血儿和受血儿面临不同的血流动力学异常，供血儿可能因脑灌注不足而有缺血损伤的风险，而受血儿可能因血流增多引起血管扩张、高血压以及高血容量负荷过重引起出血风险。有研究显示，单绒毛膜双胎发生脑出血、脑白质损伤以及由此导致的远期脑损伤的风险是双绒毛膜双胎的7 倍［20］。在危险因素中，一项比较TTTS 和双绒毛双胎新生儿的前瞻性研究报告发现，胎龄是严重脑损伤病变的重要危险因素［21］。本研究显示出生胎龄、出生体质量、Apgar 评分对预后不良的判断更有意义，可以作为预后不良的危险因素。Li 等［22］研究发现无论是保守还是FLS 治疗的TTTS 中，胎龄都是神经发育障碍的主要预测因素，妊娠29 周后，TTTS 幸存者的长期结局相对良好。神经系统障碍是存活儿中的一个关键的结局指标，我们建议如果条件允许应尽可能延长妊娠期。预后不良组中RDS、PDA、AKI、低血压及心脏异常表现的发生率均较高，其中心脏异常表现中肺动脉高压、心功能不全、右向左分流、三尖瓣反流、二尖瓣反流的发生率明显高于预后良好组。考虑为调节胎儿血流动力学的肾素紧张素－醛固酮系统在TTTS 的胎盘中失衡，血管紧张素II 的产生增多，以及由血管内皮剪切应力增加引起的内皮素-1 浓度的升高，可能会导致血管收缩、血管重塑和心脏肥大。一项病例对照研究显示在TTTS 中肺动脉高压的发生率比单纯的单绒毛膜双胞胎的风险增加了10 倍［23］。由于难以预测重度肺动脉高压的进展，我们建议所有TTTS 双胞胎应在有一氧化氮治疗的新生儿护理中心分娩。

综上所述，TTTS 所致循环障碍可导致新生儿出现血流动力学异常及脑损伤、死亡等预后不良表现，心脏异常表现及血流动力学异常与预后不良有相关性。本研究为单中心回顾性分析研究，样本量不大，具有一定局限性，下一步将扩大样本量分析产前TTTS 循环障碍与生后血流动力学表现的相关性，并有待进一步开展前瞻性随机对照研究评估管理策略。TTTS 存活儿的预后情况决定了其生存质量，我们建议所有TTTS患儿应进行长期随访。