李干斌 韩加刚 王振军

随着饮食结构和生活方式的改变，肥胖症日趋增多，其与2型糖尿病、高血压及心血管疾病等代谢性疾病密切相关，并增加了结直肠癌等恶性肿瘤的发病风险[1-2]。肥胖时，脂肪细胞增生和肥大，血管内皮细胞增殖引起血管新生；脂肪细胞因子和炎症因子合成增加，诱发机体慢性炎症反应和胰岛素抵抗，促血管生成因子分泌增加，促进血管新生；此外，肥胖还引起非编码RNA的差异化表达，尤其当其表达下降时，可促进与细胞增殖相关的基因表达，抑制细胞凋亡过程[3]。从细胞、内分泌和分子3个水平阐述肥胖时机体发生的病理生理改变，可能有助于解释肥胖促肿瘤作用的基本机制。因此，本研究将从肥胖促肿瘤作用的基本机制探讨、当前研究热点以及肥胖相关性肿瘤的预防和治疗三个方面，对肥胖与恶性肿瘤关系作一综述。

一、肥胖促肿瘤作用基本机制

1.脂肪细胞因子：当机体能量摄入和消耗之间失平衡导致脂肪异常堆积，引起脂肪细胞肥大和增生，脂源性细胞因子的合成和分泌增加，从而在调节脂代谢、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性等生理活动中发挥重要作用[3-4]。(1)瘦素：脂肪细胞增生肥大，脂源性细胞因子-瘦素表达水平升高，与相应受体结合后激活细胞内信号通路JAK激酶-2(Janus kinase 2,JAK2)/信号转导及转录激活因子-3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)以及促丝裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路，调节相关基因表达，促进细胞生长，细胞浸润/迁移和血管新生，同时也抑制细胞凋亡[5]。高瘦素水平与乳腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤联系密切，瘦素水平越高，肿瘤分化和预后就越差[6]。(2)脂联素：脂联素是脂肪细胞特异性分泌的与糖耐量和脂代谢相关的细胞因子。脂联素与多数脂肪细胞因子的作用相反，可增加胰岛素敏感性而改善胰岛素抵抗，其水平与恶性肿瘤风险负相关[7]。脂联素与跨膜受体AdipoR1和AdipoR2结合后通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)信号通路，促进细胞凋亡；通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositd 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和MAPK等细胞信号通路，抑制细胞增殖、血管新生和肿瘤细胞生长[8]。(3)内脏脂肪素：由脂肪细胞分泌，主要与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)的生物合成有关，在调控细胞能量代谢及其他NAD依赖性酶方面发挥重要作用[9]。

2.慢性炎症反应：研究认为，肥胖与肿瘤密切联系的核心环节是慢性炎症反应[10]。肥胖时，白细胞介素(IL)-1β,肿瘤坏死因子(TNF)-α，血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等促炎细胞因子合成增加，并通过活化一系列促炎细胞信号通路，使局部呈慢性炎症反应状态，形成促进肿瘤发生发展的微环境，进一步促进细胞增殖，组织重构和血管新生过程[11]。如IL-6是脂肪基质细胞分泌的促炎细胞因子，通过产生急性期蛋白以及其他炎性分子，如C-反应蛋白，前列腺素，纤维蛋白原等，活化细胞信号通路MAPK，进一步促进CD3+T淋巴细胞募集，B淋巴细胞增殖，调节炎症反应过程[12]。

3.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗与多种恶性肿瘤密切相关。胰岛素抵抗与高胰岛素血症是肝细胞癌和结直肠癌发病的独立危险因素[13]。肥胖时，胰岛素水平升高，生长因子受体(growth factor receptor,GHR)表达上调,增加GHR信号转导并促进肝脏胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)生物合成，同时，IGF-1结合蛋白合成减少,游离IGF-1水平升高。IGF-1分子结构与胰岛素相似，二者分别与靶细胞胰岛素样生长因子受体和胰岛素受体结合，活化细胞信号通路PI3K/Akt/mTOR以及Ras/Raf/MAPK，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，进而促进肿瘤发生发展[14]。

4.性激素：肥胖是绝经后妇女发生乳腺癌的独立危险因素。胰岛素和IGF-1通过影响性激素信号通路而促进激素依赖性乳腺癌的发生[15]。胰岛素和IGF-1促进脂肪组织产生芳香化酶和17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)，芳香化酶促进雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化，17β-HSD将生物活性低的雄烯二酮和雌酮分别转化为活性高的睾酮和雌二醇。睾酮和雌二醇分别与靶器官(如乳腺上皮和子宫内膜)受体结合，促进肿瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡。肥胖时机体胰岛素抵抗状态和持续的高胰岛素血症导致肝脏合成能力下降，血循环中性激素结合球蛋白(sex-hormone binding globulin，SHBG)减少。SHBG主要与性激素结合，当SHBG水平下降时，性激素过度表达，乳腺上皮细胞的性激素受体(雌激素受体和孕激素受体)表达上调，进一步促使乳腺癌的发生[14-15]。

二、当前研究热点

1.肠道菌群：研究表明，肠道菌群参与多种恶性肿瘤的发生发展[16]。不同肿瘤类型肠道微生物特征存在较大差异，如结直肠癌，肠道脆弱拟杆菌、大肠埃希菌以及消化性链球菌增多。肠道菌群改变后肠紧密连接蛋白表达下降，促进革兰阴性细菌分泌的脂多糖进入血液循环，与巨噬细胞、中性粒细胞表面的toll样受体结合，活化NF-κB信号通路，促进炎性细胞因子的分泌，产生促瘤代谢物，激活细胞内信号通路进一步促进恶性肿瘤的发生[17]。肠道菌群改变引起脱氧胆酸(deoxycholic acid,DCA)代谢发生变化。DCA抑制p53基因表达，引起DNA损伤，通过促瘤微环境、细胞因子和细胞内信号通路共同作用诱发肝细胞癌[18]。

2.microRNAs功能失调：microRNAs是在转录后水平调控基因表达的非编码RNA，通过影响mRNA的稳定性而抑制蛋白质的翻译，其功能失调与肥胖和肿瘤发生相关[19]。microRNAs功能失调在肥胖的发生发展中起到重要作用，多数microRNAs在肥胖个体中显著下调[20]。Xie等[21]等在肥胖个体中共观察到35个表达水平显著下调的microRNAs，如miR-21，miR-143，miR-100等。研究表明，microRNAs能通过抑制过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR-γ)的表达从而负性调控脂肪细胞分化过程[22]。脂肪细胞因子调控microRNAs表达水平，影响细胞增殖和凋亡。肥胖时，抗肿瘤与促肿瘤microRNAs之间失平衡，促肿瘤microRNAs占据主导，促进肿瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡，促进肿瘤发生发展[22]。

3.血管新生：血管新生是肥胖和肿瘤联系的潜在机制之一。除了脂肪细胞增生肥大外，脂肪组织基质中的新生血管数量也明显增加。脂肪组织分泌内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和PDGF，参与血管新生过程[23]。研究表明，血管新生是一个由促血管新生因子和血管新生抑制因子相互调控的复杂过程[24]。VEGF与其受体VEGFR-2结合后，活化Notch信号通路，促进血管新生[25]。此外，缺氧也与血管新生相关。脂肪细胞增生使得局部氧和营养物质供应不足，组织局部缺氧，引起缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)释放，从而调控促血管新生因子，如VEGF、PDGF、NF-κB等的合成和释放[26]。

动物实验发现，小鼠前脂肪细胞(间充质前体细胞)移植后引起大量血管新生和皮下脂肪垫形成[27]。前脂肪细胞分化成熟的同时，新生血管也形成，且研究发现，抑制脂肪细胞分化后，新生血管的数量也明显减少。与正常小鼠比较，VEGF受体阻断剂可降低高脂饮食诱导型肥胖小鼠的体重[28]，这表明血管新生与前脂肪细胞分化成熟之间相互调节，相互促进。VEGF，PDGF与内皮细胞表面受体结合，通过GHR通路促进肿瘤血管新生过程。阐述血管新生与慢性炎症、免疫细胞、生长因子信号通路之间的联系机制，可能为肥胖相关性肿瘤的预防和治疗提供新策略和思路。

三、肥胖相关性肿瘤的预防和治疗

改变饮食结构、增加机体活动、调控炎性细胞因子和脂肪细胞因子的表达、减重手术、调节肠道菌群功能等是当前预防和 治疗肥胖相关性恶性肿瘤的重要手段。肥胖与多种恶性肿瘤的发生、发展关系密切，减重手术可降低肥胖相关恶性肿瘤发生风险[29]。随着减重代谢外科的迅速发展，以腹腔镜下胃袖状切除术、Roux-en-Y胃旁路术和胆胰转流并十二指肠转位术为主的减重手术通过限制食物摄入和营养物质吸收、调控部分胃肠激素分泌而取得了较好的减重效果，肥胖及其合并症也得到了有效改善[12]。研究表明，胃袖状切除术后1年，病人的多余体重减少百分比高达83%，术后3年的糖尿病缓解率为85.2%，同时，多囊卵巢综合征和痛风等代谢紊乱性疾病也得到明显缓解[30]。尽管减重效果可靠，可改善糖尿病，高血压，高脂血症等代谢综合征，增加胰岛素敏感性，降低组织炎症反应，但减重手术的长远防瘤效果有待于证实。

四、结论

肥胖及肥胖相关代谢功能紊乱与多种恶性肿瘤发生、发展密切相关。以调节细胞信号通路为核心，进一步阐述慢性炎症反应，胰岛素抵抗，脂肪细胞因子和促炎细胞因子，microRNAs功能失调，血管新生以及肠道菌群与肥胖和肿瘤之间的分子学联系机制，通过改善胰岛素抵抗、调控细胞因子表达水平、调节肠道菌群和microRNAs功能、减重手术等控制肥胖，从而为肥胖相关性恶性肿瘤的预防和治疗提供新策略和新思路。