刘晓丽，荣书玲，闫亚亚

(1.山西省长治医学院，山西 长治 046000；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

所有重要器官之间，有一个复杂的生物反馈网络，通常称为器官串扰。正常的生理功能依赖这个网络。其中心脏和肾脏两个器官中一个器官的功能障碍影响另一个器官，并导致其发生急慢性功能障碍，最终导致两个器官共同损害称为心肾综合征(CRS)。心肾综合征分为5型，Ⅰ型心肾综合征是由急性心功能不全所致的肾损伤，肾功能损害可使心脏进一步复杂化，并产生恶性循环。血清生物标志物是CRS Ⅰ患者获得准确诊断和估计不良事件发生概率的潜在信息来源之一。传统的急性肾损伤(AKI)诊断标准是基于血清肌酐和尿量的变化。然而，血清肌酐的明显变化在肾损伤后48～72 h才能显示，可能会延迟AKI和CRS Ⅰ的早期诊断，且对CRS Ⅰ的病理生理基础提供有限的信息。研究显示可溶性生长刺激表达基因2蛋白(ST2)、血管生成素(Ang)、可溶性血栓调节蛋白(STM)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)、胱抑素C(Cys C)、白介素-18(IL-18)、钙保护素、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、脂肪酸结合蛋白(FABPs)、骨桥蛋白、基质细胞衍生因子-1和Exosomes等新的生物标志物可帮助早期对CRS Ⅰ进行诊断、鉴别诊断、评估病情严重程度，从而改善患者的管理和预后。本文对这些标志物进行综述。

1 ST2

ST2是白介素-1受体家族的成员，是炎症、血流动力学应激以及心肌细胞株的标志。ST2有两个主要亚型：跨膜结构环(ST2L)和循环可溶性形式(sST2)。ST2L通过具有抗纤维化和抗肥厚作用的ST2配体(IL-33)发挥作用。而sST2可以与IL-33结合抑制IL-33的抗肥厚和抗纤维化作用[1]。sST2主要来源于心脏成纤维细胞和心肌细胞，部分来源于主动脉和冠状动脉等大血管及心脏微血管的内皮细胞，主要通过心肌细胞和肺内皮细胞分泌到循环系统中，以应对炎症和心脏疾病。在心力衰竭和心机梗死中，血清sST2水平的升高已被证明可以独立预测病死率和其他不良后果[2]。在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者中，sST2与血流动力学、左室射血分数、疾病严重程度、急性心肌梗死中不良重构显著相关，并可预测肺动脉压力、右心室运动功能减退和颈静脉扩张[3]。综上所述，血清sST2水平的测定对急性心肾综合征严重程度及预后的预测有重要意义。

2 Ang

Ang是一族分泌型的生长因子，该家族主要由Ang-1，Ang-2，Ang-3，Ang-4四种因子组成。Ang-1，Ang-2及其内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体(Tie-2)与血管内皮生长因子(VEGF)相互作用介导内皮激活。Ang-1具有抗炎作用，抑制VEGF诱导的血管发育和黏附分子的表达，还可下调VEGF的表达，减轻凝血酶诱导的血管通透性。相反，Ang-2通过激活内皮细胞并增加其通透性来触发炎症反应。急性冠脉综合征患者血浆Ang-2，Tie-2和VEGF的水平升高，而Ang-1则不升高[4]。此外，循环Ang-2被认为是重症监护病房透析依赖性AKI患者病死率的一个强有力的独立预测因子[5]。目前普遍认为血浆Ang-2水平的升高，对CRS患者结局有预测作用。

3 可溶性血栓调节蛋白

血栓调节蛋白(TM)是具有凝集素活性的新一类细胞黏附分子成员，1981年发现，其作为内皮辅助因子研究的结果，参与蛋白C(PC)转化为活化蛋白C(APC)。TM主要在动脉、静脉、毛细血管和淋巴管的内皮细胞表面表达，在内皮细胞发生炎症等病症或损伤后被释放入血，表现为可溶性TM抗原。可溶性血栓调节蛋白(STM)已被鉴定为内皮损伤的特异性标志物。多支血管病变的缺血性心脏病患者的STM水平显著高于无症状患者[6]。目前，Ang-2和STM被广泛认为是CRS发展的独立临床预测因子。

4 NGAL

NGAL是一种25 kDa多肽，是粒细胞成熟过程中在骨髓中合成的糖蛋白。尽管NGAL最初在活化的中性粒细胞中被发现，但许多其他细胞(包括肾小管、结肠、肝脏和肺的上皮细胞)也可能产生NGAL。这些细胞受到损伤时，NGAL释放，其浓度与上皮细胞损伤程度有关。研究表明[7]，NGAL可能是一种新的生物标志物，可以比肌酐更早地识别肾损伤。其首次被报道是作为儿童心脏手术后缺血性肾损伤的生物标志物，也是心脏手术、心力衰竭、经皮冠状动脉介入治疗后造影剂相关肾病的早期标志物。目前，NGAL被广泛认为是AKI的标志物。入院时的血清NGAL水平与ADHF住院患者肾功能恶化的风险增高有关[8]。在NGAL评估ADHF(GALLANT)试验中，高B型脑钠肽(BNP)/高NGAL的患者预后最差，而当两个标记物都很低时，存活率较高[9]。因此，早期预测与心力衰竭(HF)恶化相关的肾功能不全是改善预后的主要策略，NGAL升高可能预测CRS的发展。

5 KIM-1

KIM-1是一种具有免疫球蛋白和黏蛋白结构域的跨膜糖蛋白。它参与T辅助细胞的分化，在损伤的近端小管根尖膜上表达，但在正常肾脏不表达。在对6 例肾活检证实的急性肾小管坏死患者的横断面研究中，发现KIM-1在近曲小管中高度表达[10]。另外，还发现尿KIM-1可用于区分肾前氮质血症和慢性肾脏病引起的缺血性AKI[11]。在接受心脏手术的40 例儿童中，尿KIM-1水平在12 h显著升高，用于预测AKI[ROC曲线下面积(AUC)为0.83][12]。在另一项研究中，尿KIM-1被发现是AKI肾脏替代治疗和病死率的预测因子[13]。在体外循环手术和心导管术后，KIM-1已被证明为AKI的标志。目前，KIM-1的相关研究也越来越多，其临床应用正被广泛认可。

6 FABPs

FABPs是一种在具有活性脂肪酸结合代谢的组织中大量表达的14 kDa的小细胞质蛋白。在人类的肾脏中已分离出两种FABP。心脏型FABP(H-FABP)定位于远端小管、心脏、小肠和骨骼肌，而肝型FABP(L-FABP)通过巨蛋白依赖的内吞作用被近端肾小管重新吸收，并定位于近端肾小管细胞的细胞质、肝脏和小肠中。在L-FABP转基因小鼠中，尿L-FABP水平在缺血诱导的AKI患者中能准确和更早地反映组织学和功能学损伤[14]。已有研究证明[15]，L-FABP可以预测接受心脏手术儿童AKI的发展。他们发现心脏手术后4 h内尿L-FABP的增加可以预测AKI的随后发展，AUC为0.81。最近的研究表明[16]，血清H-FABP和尿L-FABP都可能检测到与急性冠脉综合征(ACS)进展相关的心肌损伤，并可能在诊断和预后中发挥潜在的作用。入院时H-FABP和缺血修饰白蛋白的联合检测已被证明对肌钙蛋白水平正常的ACS患者的危险分层具有高度敏感和特异性。H-FABP可以作为评估充血性心力衰竭严重程度的可靠指标。综上所述，FABP的检测对CRS的早期诊断、发展及预后有重要作用，未来相关方面的研究也更加深入。

7 Cys C

Cys C是一种23 kDa半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由所有有核细胞以恒定的速率合成，经滤过后由管状细胞分解代谢。因此，在尿液中检测到的Cys C被用作肾小管功能障碍和损伤的生物标志物。与NGAL相反，NGAL是细胞损伤的结构标志物，而Cys C是肾小球滤过率的功能标志物。肾衰竭与心力衰竭之间强烈相关性的认识促使研究将Cys C作为心肾功能不全的标志物。研究发现[17]，Cys C浓度的增加与冠心病患者的全因病死率、心血管结局以及HF发生率上升的风险相关。目前，Cys C已被大量应用于临床，其作为CRS的标志物已获得广泛认可。

8 NAG

NAG是一种溶酶体酶，主要存在于近曲小管中。由于它的大分子量(130 kDa)不被肾小球滤过，因此尿NAG从受损的近端肾小管细胞漏入肾小管。研究发现[18]，NAG在区分已确诊的AKI患者、正常患者及尿路感染患者时，AUC为0.97。在另一项心脏手术研究中，AKI术后NAG水平仅在48 h时间点显著，在2 h时间点仅达到0.62的AUC值[19]。然而，在慢性心力衰竭患者中，NAG作为一种肾小管损伤的标志物有更明显的表现。在对2 130 例慢性心力衰竭患者GISSI-HF试验的回顾性分析中发现[20]，NAG，KIM-1和NGAL均明显高于正常水平，且各自独立的与全因病死率和HF再入院率独立相关。现已发现[21]，在甲氨蝶呤毒性、造影剂毒性、ICU和心脏手术相关AKI等情况下，它是AKI的一种有用的早期生物标志物。尽管NAG作为一种生物标志物有着良好的开端，但目前其在肾脏损伤中的价值还需要进一步评估和确认。

9 IL-18

IL-18是一种18 kDa分子，以前被称为干扰素-γ诱导因子。IL-18是一种促炎细胞因子，由肾小管细胞和巨噬细胞产生，在各种肾脏疾病过程中起着积极的作用，包括细胞凋亡、缺血再灌注、同种异体排斥反应、感染、自身免疫条件和恶性肿瘤等。在一项涉及接受心脏手术患者的研究中，根据2 d后的肌酐标准诊断为AKI的患者中，尿IL-18水平在心肺分流术后6 h升高，12 h达到峰值[22]。在人类研究中，IL-18水平的升高与AKI、感染、系统性红斑狼疮、肝炎和恶性肿瘤患者的病死率和活动性有关，高IL-18与患者6个月后的高病死率有关[23]。IL-18水平也与慢性透析患者的不良心血管结局比率有关[24]。IL-18水平对CRS患者的预后有重要意义，其临床价值正在被广泛接受。

10 钙保护素

钙保护素是由S100组(S100A8/S100A9)的两种蛋白质组成的钙结合复合物。它是由单核细胞和中性粒细胞释放的天然免疫系统的介体蛋白，作为一种危险相关的分子模式蛋白，由肾集合管上皮细胞释放，以应对肾损伤。在肾性AKI中，它是高度增加的，而在肾前性AKI中，其水平相当于健康对照组[25]。在一项纳入CRS Ⅰ患者的研究中，钙保护素在有AKI风险的患者中具有较高的敏感性和特异性[26]。然而，在急性和慢性尿路感染及恶性肿瘤中，其通过增加尿液中含有钙保护素的中性粒细胞的生成而增加[27]。目前，钙保护素是AKI早期发现、鉴别诊断和预后评估的潜在标记物之一。

随着研究的深入，Exosomes，骨桥蛋白及基质细胞衍生因子-1(SDF-1)等一些其他心肾综合征新型血清生物标志物逐渐走入人们的视线。有研究正在评估Exosomes作为ADHF患者诊断指标的效用，从而评估CRS Ⅰ。值得兴奋的是Exosomes不仅为AKI和CRS的诊断提供了可能，也为许多其他形式的肾脏病和系统病理诊断提供了可能。另一项研究发现[28]，肾脏替代治疗开始时骨桥蛋白水平是病死率的一个强有力的预测因子。随着未来的研究，骨桥蛋白由于其在损伤肾脏中的活性及肾脏保护作用，可能成为AKI患者的一个预测预后的非常好的生物标志物。由于在肾脏缺血性损伤中，SDF-1和其受体CXCR4都被上调，而且SDF-1是一种稳态而非炎症趋化的因子，所以它可能是损伤后外源性肾脏修复的重要信号。有希望的是，如果这种信号通路可以在未来以某种方式增强，它可能在治疗轻度至中度肾损伤中发挥作用。