郭艳辉

(天津市海河医院，天津 300350)

右美托咪定(DEX)是一种高特异性α2肾上腺素能受体激动剂，其抗焦虑、镇静、抗交感和镇痛作用呈剂量依赖性，临床应用广泛。右美托咪定不仅可以辅助镇痛、减少麻醉药物用量、维持循环稳定、减少不良反应等，还可减轻脏器损伤，起到器官保护作用。现对右美托咪定的肺损伤保护作用进行综述。

1 缺血再灌注

肺缺血再灌注损伤(LIRI)是一种无菌性肺损伤，多见于心肺复苏、肺栓塞、肺切除术、肺移植术以及休克等。LIRI的本质是缺血造成的可逆性肺损伤随着血流的再灌注进一步加重的过程。DEX可减轻LIRI[1]。Jiang等[2]在研究大鼠LIRI模型时发现，应用DEX预处理可减轻缺血再灌注后肺水肿的发展。接受DEX的大鼠肺脏损伤减轻，肺湿干重比(W/D)显著下降。髓过氧化物酶(MPO)活性及支气管肺泡灌洗液(BALF)中白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)浓度下降明显。线粒体转录因子A(TFAM)和琥珀酸脱氢酶(SDHA)的表达水平在某种意义上反映线粒体的功能。张喜洋等[3]研究小鼠LIRI模型发现，DEX预先给药能降低肺W/D、细胞凋亡指数和肺组织病理学损伤评分，使TFAM和SDHA表达上调，说明DEX预处理减轻小鼠LIRI是通过保护线粒体功能、上调TFAM和SDHA表达实现的。炎性反应是诱发LIRI的重要机制。肺缺血再灌注能够诱发炎性介质的过度合成与释放，使中性粒细胞(PMN)在肺脏组织黏附与聚集，导致级联放大的炎性反应。万占海等[4]研究发现，大鼠缺血再灌注损伤肺组织TNF-α含量和MPO活性升高，DEX可降低肺组织TNF-α含量和MPO活性，减轻大鼠LIRI，认为DEX减轻大鼠LIRI与其抑制炎性反应有关。氧化应激是发生LIRI的主要机制。缺血再灌注时体内活性氧产生过多，活性氧与不饱和脂肪酸发生过氧化反应，产生大量的过氧化物，组织损伤加重。超氧化物歧化酶(SOD)是一种体内主要的抗氧化酶，其活性代表了机体清除活性氧的能力。丙二醛(MDA)过氧化反应产物的含量代表机体过氧化反应的程度。吕兴华等[5]研究大鼠LIRI模型发现，DEX可降低缺血再灌注大鼠肺脏MDA含量，升高SOD活性，减轻LIRI，认为DEX是通过抑制氧化应激反应减轻大鼠LIRI的。细胞凋亡参与了LIRI的过程。郑坤等[6]研究右美托咪定对体外循环大鼠LIRI时细胞凋亡的影响发现，缺血再灌注肺组织病理损伤评分、免疫组化评分和细胞凋亡指数升高，DEX可使肺组织病理损伤评分、免疫组化评分和细胞凋亡指数降低，认为DEX减轻体外循环(CPB)大鼠LIRI的机制与抑制细胞凋亡相关。孔岚等[7]的研究也有相似发现。曹舸和张尔永[8]发现DEX抑制细胞凋亡减轻体外循环大鼠肺损伤的可能作用靶点是磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路相关的半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3(Caspase-3)和Caspase-9蛋白。罗梓垠等[9]研究小鼠LIRI模型，发现DEX可能是通过抑制C-Jun氨基末端激酶(JNK)的表达进而抑制细胞凋亡，减轻小鼠LIRI的。受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)在程序性坏死中起到关键作用。李梦倩等[10]研究发现缺血再灌注肺组织形态学损伤明显，应用DEX能明显减轻该损伤，且肺组织RIPK3与混合系列蛋白酶样结构域蛋白(MLKL)含量均明显降低，认为DEX减轻大鼠离体LIRI是通过抑制细胞程序性坏死实现的，其机制与RIPK3/MLKL相关。

2 脓毒症

在脓毒症引起的多器官功能障碍综合征中，肺是第一个受到攻击并可能衰竭的器官[11]。DEX能提高脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠的存活率，具有肺保护作用。佘汉等[12]研究发现DEX可显著改善脓毒症大鼠的血管内皮屏障功能，降低肺血管通透性，进而发挥对脓毒症大鼠的肺保护作用。水通道蛋白(AQPs)与细胞膜对水的通透性相关，分布在肺组织的不同细胞，其表达的变化与肺水肿形成相关。Jiang等[13]研究发现，DEX可使AQP1和AQP5的表达上调，减轻脂多糖诱导的肺损伤。核转录因子κB(NF-κB)在脓毒症的转归中起到了重要作用，DEX下调NF-κB结合活性可能是其发挥抗炎和脏器保护作用的机制之一[14]。DEX可通过抑制NF-κB信号通路，下调脂多糖诱导的脓毒症小鼠体内炎性因子的表达，减轻炎性反应和肺组织损伤[15]。韩宏亮等[16]研究认为，DEX减轻脂多糖诱导的大鼠急性肺损伤(ALI)的机制可能与抑制高迁移率族蛋白B1(HGMB1)和Toll样受体(TLRs)蛋白表达，降低IL-1β和IL-6及TNF-α等炎性因子水平有关。

3 机械通气

急性呼吸窘迫综合征常常需要机械通气来治疗，但机械通气也可以加重原有的肺损伤，即诱发机械通气相关性肺损伤(VILI)。VILI主要机制为机械通气诱发肺组织炎性反应[17]。机械通气导致肺泡过度扩张，引起血管内皮细胞、肺上皮细胞损伤，中性粒细胞浸润，最终引起炎症的级联瀑布反应[18]。闫小强等[19]认为DEX作用于α2受体，降低交感神经活性，抑制炎性因子释放，改善微循环，改善肺部血液供应，有效防治肺损伤，改善术后肺功能。忽新刚等[20]研究呼吸机致肺损伤大鼠模型发现，DEX可明显减轻机械通气所致的肺部病理改变，降低MPO和TNF-α等炎性指标，减轻肺脏炎性反应，从而起到肺保护作用。瞿敏等[21]研究发现，DEX抑制肺组织JNK磷酸化，下调唯BH3结构域促凋亡因子，进而上调B淋巴细胞瘤-2蛋白(Bcl-2)表达，下调Bcl-2相关X蛋白(Bax)表达，抑制Caspase-3来减轻肺组织细胞凋亡，减轻大鼠VILI。激活PI3K/Akt信号通路，抑制内质网应激减少肺组织细胞凋亡也是DEX减轻大鼠VILI的可能机制[22]。

4 单肺通气

单肺通气(OLV)可以为手术提供良好的视野，有效隔离患肺，以防止脓液、肿瘤等的播散，已成为胸部手术最常用的麻醉技术。OLV时非通气侧肺虽有血流，但没有通气，必然使肺内分流增加，影响氧合而发生低氧血症。缺氧性肺血管收缩(HPV)是OLV期间维持动脉氧合的自我保护机制，在麻醉过程中，HPV常受麻醉药物如丙泊酚、七氟烷等麻醉药物的影响。研究发现DEX可以影响HPV，从而改善OLV期间血液氧合[23]。右美托咪定可直接加强HPV效应，此作用主要是通过作用于血管平滑肌上的α2受体而引起血管收缩实现的。多数麻醉药物有抑制HPV的作用，应用右美托咪定后，减少麻醉药用量，对HPV产生有利影响。来勇等[24]发现芬太尼、丙泊酚静脉麻醉时，DEX能够明显改善患者单肺通气期间氧合功能，推测DEX是减少了丙泊酚用量而间接加强HPV效应，减轻肺内分流，改善氧合。DEX能明显减轻手术过程中实施了单肺通气患者的炎性反应，进而改善患者氧合指数[25]。接受单肺通气的老年患者输注右美托咪定，不但可以改善氧合，还可以改善呼吸力学，减少并发症，缩短在ICU停留的时间[26]。OLV期间，通气侧肺肺泡过度扩张，而非通气侧肺受手术牵拉、挤压等操作刺激，均可产生大量炎症因子，损伤肺毛细血管，增加其通透性，导致肺损伤。朱焱林等[27]发现，右美托咪定不仅通过减少丙泊酚用量增强HPV效应，提高OLV期间氧合，稳定术中血气，还能降低血清TNT-α和IL-6含量，明显减轻OLV导致的炎性反应。张丽丽等[28]研究发现，右美托咪定可降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中TNT-α和IL-6浓度，升高IL-10浓度，且DEX减轻全身炎性反应的作用晚于对肺组织炎性反应的作用。奚高原等[29]认为DEX可通过抑制细胞凋亡而减轻OLV后的肺损伤。研究发现[30-31]，DEX可以抑制单肺通气肺组织IL-8和IL-1β的激活，上调AQP1，AQP4和AQP5的表达，减轻单肺通气导致的炎症反应，减轻肺水肿，发挥肺保护作用。

5 高 氧

氧疗是治疗呼吸功能不全的主要手段，但长期吸入高浓度氧则会引发肺部炎症反应，造成高氧性肺损伤[32]。高氧性肺损伤主要病理生理过程是肺组织中高浓度氧导致线粒体产生大量活性氧自由基，活性氧活化炎性细胞并且释放炎性介质，导致肺组织重构以及肺上皮细胞死亡[33]。符新春等[34]研究发现，DEX对高氧诱导急性肺损伤小鼠的保护作用与其下调核因子E2相关因子2(Nrf2)mRNA及蛋白表达、进而下调IL-1β，IL-18和caspase-1蛋白表达相关。郭梅等[35]研究认为，DEX能够抑制NF-κB通路活化，降低炎性因子，进而实现对高氧性肺损伤的保护作用。

6 创 伤

目前，在交通事故、地震等灾害性事件中，胸部外伤占了较大比重，胸部外伤导致的急性肺损伤在ICU患者中有较高的病死率。肺组织在创伤中受到挤压、牵拉、切割，肺泡表面活性物质减少，炎性细胞堆积，炎性因子大量释放，最终引起ALI。吴述轩等[36]对大鼠胸部进行撞击发现，遭受胸部撞击大鼠可出现急性肺损伤，肺血管壁通透性增加，肺组织出现水肿。输注DEX能有效降低中性粒细胞浸润，减轻肺水肿，从而减轻肺组织损伤，起到肺保护作用。徐杰等[37]发现右美托咪定可降低肺挫伤并机械通气患者TNF-α和IL-6水平，减轻挫伤后肺水肿，明显改善患者的PaO2/FiO2。Bcl-2和Bax对调节细胞凋亡非常重要，Bcl-2具有抑制细胞凋亡作用，Bcl-2介导的抑制凋亡作用能被Bax所拮抗，两者处于平衡状态。李宁涛等[38]研究发现，撞击大鼠胸部后肺组织Bax和Bcl-2表达上调，Bcl-2/Bax降低，凋亡指数升高。给予DEX后，肺组织Bax表达下调，Bcl-2表达上调，Bcl-2/Bax升高，凋亡指数降低。认为DEX通过抑制细胞凋亡，减轻胸部创伤诱发的肺组织损伤，起到了肺保护作用。

7 总 结

右美托咪定在多种肺损伤中具有肺脏保护作用，作用机制包括抗炎性反应、抗氧化应激、抗细胞凋亡等，参与的信号通路包括NF-κB，RIPK3/MLKL和PI3K/Akt等。