陈筱莉，蹇顺海，何琳莉，王小林

例1女性，44岁。入院前3个月，无明显诱因出现无痛性肉眼血尿，全程性，色鲜红，有血凝块伴尿频、尿急，不伴畏寒发热，恶心呕吐、腰痛等不适。口服消炎药对症处理无效。MRI示：膀胱三角区及右侧输尿管壁内段区域可见团片状异常信号影，T1WI及T2WI均为等-稍低信号，并结节状凸向膀胱腔，结节大小1.5 cm×0.9 cm，增强后可见明显强化，膀胱壁未见明显异常信号影及异常强化(图1)，行膀胱镜检查发现右侧输尿管末段新生物。例2女性，50岁。入院前2个月无明显诱因出现左侧腰部阵发性剧烈疼痛，无恶心呕吐、畏寒发热，院外自行服药，症状反复。20天前出现尿急、尿频，3天前出现排尿困难。病程中未见尿痛及血尿。腹部CT示：左肾下极可见一最大面积为7.0 cm×5.9 cm的软组织密度影，密度不均匀，形状不规则，边界欠清，向肾外突出。腹膜后左肾动脉分叉下方腹主动脉旁淋巴结肿大，最大面积2.7 cm×2.4 cm。遂诊断为左侧肾癌，伴腹主动脉旁淋巴结转移。术中见肿瘤位于左肾下极，累及肾周脂肪，肿瘤最大径6.5 cm。腹主动脉旁可见一肿块，大小5.0 cm×3.0 cm。

图1 例1 MRI增强扫描示：病灶可见明显强化，结节状凸向膀胱腔，大小1.5 cm×0.9 cm

病理检查眼观：例1灰白、灰褐色不规则组织1块，大小2.9 cm×0.8 cm×0.5 cm，切面灰白色、实性、质较硬。例2带少量脂肪组织的肾脏1个，大小11.5 cm×6.5 cm×6.0 cm，肾脏中下极见一大小8.0 cm×5.5 cm×5.0 cm肿块，切面灰白色，实性、质中，大部分坏死。肾周脂肪组织内未扪及质硬结节。“肾动脉旁、腹主动脉旁淋巴结”灰褐色结节1枚，大小6.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰白色，实性、质嫩。镜检：例1、2均见肿瘤细胞小圆形、一致，密集成片排列，也可见梁索状及小叶状结构，肿瘤细胞核染色质细腻，点彩状，核仁不清楚，核分裂3个/10 HPF，胞质量少。间质为纤维组织，仔细观察可见较多受压的薄壁血管。例1浸润输尿管肌层，可见少量菊形团结构(图2)。免疫表型：例1肿瘤细胞弥漫表达CD99(图3)、NKX-2、CD117，不表达CgA、Syn、CD56、CK7、p63、GATA-3、CD10、Uroplakin、CK、S-100、CD45、OCT3/4、Sall-4、PLAP、Inhibin、WT-1、Calretinin、desmin、Fli-1、ERG，Ki-67增殖指数约10%。例2肿瘤细胞弥漫表达CD99、NKX-2，不表达CK、CD45、desmin、CD34、S-100、低分子CK、Myogenin、MyoD1、CD56，Ki-67增殖指数约40%。FISH检测EWSR1基因(22q12)断裂(图4)。

②③④图2 肿瘤细胞大小一致,排列成假菊形团,间质可见纤细血管分隔 图3 肿瘤细胞CD99呈弥漫膜阳性,EnVision法 图4 FISH检测EWSR1分离探针

病理诊断：例1为输尿管尤因肉瘤(Ewing sarcoma, ES)。例2为左肾ES。

讨论WHO(2020)软组织肿瘤分类中，将ES定义为伴特征性FET-ETS基因家族融合的小圆细胞肿瘤[1]。Paari等[2]报道23例肾原发性神经外胚层肿瘤/ES，发病年龄8～70岁，平均31岁，无明显性别差异。肾、输尿管ES影像学表现缺乏特异性，均为软组织密度影。例1输尿管ES呈息肉样突出于膀胱腔，文献中鲜有报道[3]。

ES肿瘤细胞小、一致，圆形或卵圆形，呈实性、巢状或梁索样排列，可形成Homer-Wright菊形团[4]。间质为纤维组织，富于薄壁血管。ES通常CD99、NKX2.2呈阳性，文献报道两者联合应用诊断ES的特异性可达98%[5]。NKX2.2在少数间叶性软骨肉瘤及神经母细胞瘤也可呈弥漫阳性[6]。本组例1中CD117阳性，文献报道CD117阳性率30%～70%，多数Kit基因无突变，格列卫对治疗无效[7]。

ES特征性遗传学改变是FET与ETS基因家族成员发生重排，其中最常见的为t(11;22)(q24;q12)基因易位，形成EWSR1-FLI1融合基因；其次为t(21;22)(q22;q12)，产生EWSR1-ERG融合基因；少见的有FUS与ETS家族基因的易位。WHO(2020)软组织肿瘤分类将EWSR1或FUS基因与非ETS基因家族融合的小圆细胞肿瘤列为新的疾病。对于形态学不典型，或在不常见部位发生的小圆细胞肿瘤怀疑ES者，需行FET-ETS融合基因检测。

鉴别诊断：(1)肾母细胞瘤，主要发生于儿童，肿瘤细胞起源于肾胚基细胞，不同程度向上皮和间质分化，形态学可见胚基、上皮、间质三种成分以不同比例混合，免疫组化标记表达WT1胚基成分，上皮和间质不表达，无ES特征性的遗传学异常。(2)低分化尿路上皮癌，发生在输尿管、膀胱的ES可能被误诊为尿路上皮癌，如本组例1在冷冻病理检查时考虑为癌。尿路上皮癌常见于老人，分化好的尿路上皮癌与ES鉴别简单。但输尿管、膀胱、尿道的ES易被误诊为低分化尿路上皮癌。后者肿瘤细胞巢团状；体积小，胞质量较少，核圆形或不规则，染色质粗颗粒状，核仁可明显，核分裂易见。免疫组化标记表达CK、CK7、CK20、p63、p40、GATA3，不表达NKX2.2。(3)淋巴母细胞淋巴瘤，可见中等大淋巴样细胞，染色质细腻，凋亡易见。免疫组化标记表达CD99，与ES易于混淆；但ES不表达TDT、CD45以及其它淋巴细胞系分化抗原。(4)促纤维增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round cell tumor, DSRCT)，肿瘤细胞圆形或卵圆形，细胞核深染，核仁不明显，胞质量少、嗜酸性。瘤细胞呈巢团状排列，被纤维血管间质分隔。DSRCT具有t(11;22)(p13;q12)特征性遗传学改变，产生EWSR1-WT1融合基因。DSRCT免疫组化表达上皮标记CK、EMA，神经标记CD57、NSE，肌源性标记desmin核旁点状表达是诊断的重用线索；不表达NKX2.2。(5)伴EWSR1-非ETS融合的小圆细胞肿瘤，属于一组异质性大的肿瘤，包括EWSR1-NFATC2、EWSR1-PATZ1、FUS-NFATC2重排肉瘤等[8]。肿瘤细胞圆形或短梭形，呈条索、小巢状、梁索样及假腺泡样排列。常表达CD99，可表达NKX2.2。PCR或NGS检测基因重排，有助于与ES鉴别。(6)差分化滑膜肉瘤，以圆形细胞为主，核染色深，胞质少，可呈血管外皮瘤样结构，表达CD99、TLE1、CK及EMA。特征性遗传学改变为t(X;18)(p11.2/q11.2)。(7)CIC重排肉瘤和BCOR基因异常肉瘤，发生率比ES低，以儿童和年轻人多见，见于骨或软组织。肿瘤主要由原始未分化圆形细胞构成，CD99表达不定，NKX2.2不表达，FISH检测CIC-DUX4基因重排和BCOR基因异常(包括BCOR-CCNB3、BCOR-ITD)等有助于诊断[9-10]。

原发于肾脏、输尿管的ES少见，本组例1为输尿管ES，例2为左肾ES，可参考发生于骨和软组织ES的治疗方案。手术切除为主要治疗手段，术后辅以放、化疗可延长患者的生存时间。