何文武 韩泳涛

局部晚期食管癌及食管胃结合部癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，通常采取手术联合放化疗及近年来开展的免疫治疗等多种手段予以应对。基于荷兰的CROSS和中国的NEOCRTEC5010两项Ⅲ期临床试验结果，NCCN、CSCO、ASCO及ESMO指南均推荐术前新辅助放化疗(CRT)联合手术为局部晚期食管癌的标准治疗。然而各种指南对于新辅助治疗后术后有病理学残余肿瘤的病人的术后治疗均因缺乏临床研究数据而仅仅推荐密切的观察和随访。

今年4月CROSS课题组报道了CRT联合手术组的10年总生存期(OS)为38%，且复发主要集中在含治疗期的3年内[1]。6月NEOCRTEC5010课题组也报道了CRT联合手术组的5年OS为59.9%，且复发主要集中在含治疗期的2年内[2]，从以上生存数据来看CRT联合手术治疗后3年内病人仍面临很高的复发风险。MD Anderson Cancer Center研究显示，食管癌病人接受CRT后有70%～75%的病人未能达到病理完全缓解(pCR)[3-4]。pCR病人5年生存率约为50%，而non-pCR病人中淋巴结阴性(ypN0)病人5年生存率为37%，淋巴结阳性(ypN+)病人5年生存率仅为17%[5]。对于完成术前CRT但肿瘤未获得pCR的病人，尚无标准的辅助治疗且mOS少于2年[6]。

一、CheckMate-577概述

CheckMate-577是一项Ⅲ期随机、安慰剂对照、双盲、全球多中心临床研究，旨在评估纳武利尤单抗辅助治疗经CRT联合手术R0切除后仍有病理学肿瘤残留的食管癌及食管胃结合部癌病人的疗效与安全性。该研究纳入Ⅱ或Ⅲ期食管癌或食管胃结合部癌病人，术前行CRT，具体的放化疗方案为：(1)以铂类为基础的化疗：约75%的病人接受了卡铂和紫杉醇(CROSS 方案)。(2)其他化疗方案主要包括氟尿嘧啶、顺铂和奥沙利铂。(3)大多数病人接受了41.4～50.4 Gy范围内的总放射治疗剂量，然后行食管癌根治术，术后4～16周病理学有肿瘤残留的病人被随机分组进行辅助治疗，共794例病人被随机(2∶1)分配至纳武利尤单抗组(n=532)或安慰剂组(n=262)。两组病人分别接受纳武利尤单抗或安慰剂240 mg，每2周静脉滴注1次，连续用药16周后，从第17周开始继以纳武利尤单抗或安慰剂480 mg，每4周静脉滴注1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，或总治疗持续时间达到1年。辅助治疗期间不允许更改剂量，但在最初的16周内，纳武利尤单抗或安慰剂中断或延迟最多6周，而在试验干预期的其余时间内，最多中断或延迟10周。研究的主要终点为无病生存期(DFS)，OS及1年、2年和3年的OS率为次要研究终点。

CheckMate 577研究结果显示，纳武利尤单抗组的中位DFS是安慰剂组的两倍以上[分别为22.4个月(95%CI：16.6～34.0)Vs 11.0个月(95%CI：8.3～14.3)，P<0.001]。与安慰剂相比，纳武利尤单抗组的疾病复发或死亡风险下降了31%(风险比[HR]0.69；95%CI：0.56～0.85；P=0.000 3)[7]。亚组分析显示，在腺癌病人中(n=563，70.9%)，纳武利尤单抗组的中位DFS为19.4个月(95%CI：15.9～29.4)，安慰剂组为11.1个月(95%CI：8.3～16.8)；在鳞癌病人中(n=230，29%)，纳武利尤单抗组的中位DFS高达29.7个月(95%CI：14.4～未达到)，安慰剂组为11.0个月(95%CI：7.6～17.8)。

基于CheckMate 577研究结果，2021年5月20日美国食品药品监督管理局(FDA)批准纳武利尤单抗辅助治疗经CRT及手术R0切除后仍有病理学肿瘤残留的食管癌及食管胃结合部癌(GEJ)病人。此外也是基于CheckMate 577研究结果，2021版CSCO食管癌指南，对于接受过新辅助同步放化疗且手术R0切除后仍有病理学肿瘤残留的病人，将纳武利尤单抗作为IA类证据的Ⅱ级推荐。

二、CheckMate 577分层分析

在ATTRACTION-1研究中，无论肿瘤细胞PD-L1表达，纳武利尤单抗都为标准治疗失败的晚期食管鳞癌病人带来临床获益。不过，与PD-L1低表达病人(<1%)相比，PD-L1高表达(≥1%)病人在数值上有更大临床获益，ORR分别为23.8%和12.5%[7]。ATTRACTION-2和ATTRACTION-3研究表明，无论肿瘤细胞PD-L1表达状态，纳武利尤单抗单药对晚期或转移性食管癌和胃癌病人均有生存获益。CheckMate 577研究中，作为分层探索性分析的一部分，通过使用公式对PD-L1染色的载玻片重新评分，生成了综合阳性评分(CPS)。在PD-L1 CPS<5和≥5的病人中均观察到DFS获益。

据既往文献报道，CRT后术后病理淋巴结阳性的食管癌病人远期生存较差[5,8]。因此，与初始诊断AJCC分期相比，病理淋巴结状态是更好的分层因素。在CROSS研究中，与腺癌相比，鳞癌病人显示出更高的pCR率和生存率[8]。鳞癌病人OS的HR为0.48(mOS CRT/手术 vs 单独手术=81.6个月 vs 21.1个月)。腺癌病人OS的HR为0.73(mOS CRT/手术 vs 单独手术=43.2个月 vs.27.1个月)。与腺癌相比，较高的pCR率可能有助于提高鳞癌病人的生存率(49% vs 23%)。

另一方面，一项纳入12项新辅助CRT vs 单独手术(n=1854)随机对照临床荟萃分析表明，CRT的生存获益在两个亚组中相似，分别为鳞癌(HR 0.80，95%CI 0.68～0.93,P=0.004)以及腺癌(0.75，95%CI 0.59～0.95,P=0.02)[9]。在两种组织亚型中，Non-pCR病人相对于pCR病人的预后更差[5,10]。不过尚无研究直接比较non-pCR病人中鳞癌和腺癌两类人群的OS或DFS。因此，两种组织学类型的不同生存结果导致两个治疗组不平衡的潜在风险也许可以通过组织学分层来削弱。

三、CheckMate 577辅助治疗

目前尚无明确证据表明食管癌和食管胃交界癌辅助治疗的最佳持续时间应为多久。根据日本的ACTS-GC试验的结果，胃癌病人接受标准护理(SOC)辅助治疗S-1单药治疗用药时长为1年[11]。以上数据表明，在辅助治疗中纳武利尤单抗1年的治疗时长，在带来生存获益的同时安全可控。在接受纳武利尤单抗的病人中，与术后<10周开始治疗的病人相比，术后≥10 周开始使用纳武利尤单抗的病人DFS获益幅度更大。提示在术前强化治疗后，病人可能需要较长的恢复时间，尤其是食管癌根治术[12-13]。术后≥10周和<10周开始辅助治疗分类的两个亚组病人mDFS相对于安慰剂组均延长10个月，且两组基线均衡，无增加复发风险的不平衡因素。

在纳武利尤单抗组的532例病人中有183例(34%)发生了任何原因的3或4级不良事件，在安慰剂组的260例病人中有84例(32%)发生了任何原因的3或4级不良事件，其中每组均有30%为严重不良事件。研究人员认为,治疗相关不良事件在纳武利尤单抗组比安慰剂组更为常见，包括3级或4级事件[532例病人中的71例(13%)和260例病人中的15例(6%)]，以及导致停药的事件[分别为532例病人中的48例(9%)和260例病人中的8例(3%)]。严重治疗相关不良事件的发生率，在纳武利尤单抗组中为8%，在安慰剂组中为3%。最常见治疗相关不良事件纳武利尤单抗组为疲劳，腹泻，瘙痒和皮疹，安慰剂组为腹泻和疲劳。

四、CheckMate 577复发转移

该研究定义疾病复发通过在基线上使用对比增强CT或磁共振成像来评估，并且从第一年使用纳武利尤单抗或安慰剂开始每12周进行一次，第二年每12周(±14天)，第3～5年每6～12个月至少进行一次成像评估，直到疾病复发。如果新的病变模棱两可或不清楚，无论是由于病变大小还是模棱两可的原因，则通过细胞学或组织病理学评估，若不能获取活检标本，则在4周内进行后续成像评估来确认疑似病变。在临床上明显的复发病例中，诊断可以仅基于成像。淋巴结转移是通过CT在短轴中至少1 cm的淋巴结直径的基础上确定的。

在观察到的396例疾病复发或死亡事件中(占440例事件的90%)，有366例复发，其中30例死亡。纳武利尤单抗组的远处复发率(154/532，29% vs 103/262，39%)和局部复发率(65/532，12% vs 44/262，17%)均比安慰剂组低；在纳武利尤单抗组中，无远处转移生存期为28.3个月(95%CI，21.3～无法评估)，在安慰剂组中为17.6个月(95%CI,12.5～25.4)。因此，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗组远处复发或死亡的风险降低了26%(HR，0.74；95%CI，0.60～0.92)。纳武利尤单抗组的532例病人中的157例(30%)和安慰剂组的262例病人中的111例(42%)接受了后续治疗，包括全身性抗癌治疗，放疗和手术。这些病人中很少再接受后续免疫治疗。此研究结果表明辅助免疫治疗在CRT后R0切除术后具有残余肿瘤的人群中是显著有效的。我们再与5 010试验的nCRT组病人比较，3年局部复发率11.5%，远处转移19.8%；总复发转移28.6%；CROSS试验的nCRT组5年复发率是：局部复发率22%，远处转移39%，总复发转移49%，可见CheckMate 577纳入的病人短期复发转移率较高，这可能和入组病人分期较晚，病理类型主要为腺癌及手术方式的根治性有关。

五、总结

在大多数预先指定的亚组中，包括组织学类型(鳞状细胞癌和腺癌)和病理性淋巴结状态(≥ypN1和ypN0)，纳武利尤单抗组复发风险低于安慰剂组，没有发现白人和亚洲病人亚群之间存在重大差异。但是，黑人病人在该试验中的代表性不足。在PD-L1表达亚组分析，无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，纳武利尤单抗同样有效。

在接受纳武利尤单抗治疗的病人中，食管癌和食管胃结合部癌亚组的DFS中位数相似。然而，在接受安慰剂的病人中，食管胃结合部癌病人的中位DFS长于食管癌病人。表明具有残余肿瘤的食管癌病人术后更易复发。在手术后大于10周开始纳武利尤单抗治疗的病人，其DFS获益的幅度要大于在手术后小于10周开始使用纳武利尤单抗治疗的病人。这一发现表明，在进行同步术前放化疗后再进行手术，尤其是食管癌根治术，可能需要更长的恢复时间[12-13]。

除DFS获益外，与安慰剂相比，纳武利尤单抗组的远处复发或死亡风险降低了26%，无远处转移生存期延长了10.7个月。凭借这一结果，纳武利尤单抗可以作为食管癌或食管胃结合部癌的术后辅助治疗方案。在安全性方面，纳武利尤单抗的安全性与先前涉及食管胃和其他实体瘤病人的试验基本一致。约10%的病人发生了与纳武利尤单抗有关的严重不良事件以及导致其中止试验方案的不良事件。纳武利尤单抗辅助治疗是安全有效的。

CRT联合手术是可切除局部晚期食管或胃食管结合部癌症的指南推荐治疗标准。但是，通常无法全部达到pCR，术后70%～75%的病人预后较差。目前，对CRT和手术后的病人无论是否达到pCR指南推荐均是随访监测，于是指南在CRT后术后辅助治疗一直存在空白。CheckMate 577试验专门针对术后残余肿瘤病人进行了纳武利尤单抗辅助治疗对比安慰剂治疗(指南推荐)进行了头对头的试验，结果纳武利尤单抗组在DFS的主要终点方面对比安慰剂的疗效优近2倍，复发或死亡风险降低31%,此外，Kaplan-Meier曲线的持续分离表明了其持久的优势。CheckMate 577为CRT后手术R0切除但未达到pCR的病人术后辅助治疗填补了临床空白，降低疾病复发与死亡。对于不同的新辅治疗模式后手术R0切除但未达到pCR的病人，也很可能带来远期的获益。