于丽丽

（内蒙古赤峰学院附属医院检验科，内蒙古 赤峰 024000）

0 引言

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。由于卵巢癌早期缺少症状，自己就诊的70%以上都是晚期的患者[1]，而晚期病例又疗效不佳，因此，卵巢癌的早期发现对于其诊断、治疗及预后都至关重要。血清学肿瘤标志物因升高早，检测便捷，检测优势明显，常用于卵巢癌筛查。CA125 是较早的临床公认的上皮性卵巢癌血清学最佳肿瘤标志物，但CA125 假阳性率高，诊断早期卵巢癌敏感性和特异性降低。HE4 是一种比较新的卵巢癌特异性肿瘤标志物，其特异性和灵敏度高于CA125。当CA125 和HE4 检测联合使用时，构成卵巢恶性对数风险（ROMA，Risk Of Ovarian Malignancy Algorithm)模型，该公式包括对绝经状态进行区分，改进HE4 和CA125 的敏感性和特异性，同时降低了CA125 的假阳性率，提高了CA125 的特异性[2],可达到76.4%的最高灵敏度和95%的最高特异性。近年来，许多地区开展了对健康成年女性CA125、HE4 和ROMA 参考区间的研究，研究表明种族、地域、年龄、绝经状态、检测方法等多种因素导致其参考区间的异质性[3-4]，本研究旨在对赤峰地区健康成年女性不同年龄段CA125、HE4 和ROMA 指数水平进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年2 月至2021 年1 月期间赤峰学院附属医院各项体检指标均正常的410 例表面健康女性作为研究者，分为未绝经组（≤50 岁）和绝经组（>50 岁），两组再以5 年为一个年龄段分为9 个组：31-35 岁(第1 组)，36-40 岁(第2 组)，41-45 岁(第3 组)，46-50 岁(第4 组)，51-55 岁(第5 组)，56-60 岁(第6 组)，61-65 岁(第7 组)，66-70 岁(第8 组)，71-75 岁(第9 组)组。

1.2 入选标准

根据体格检查、胸部平片检查、腹部B 超检查、妇科内诊、实验室检查（包括血液肿瘤标志物、生化指标、血细胞分析，粪便常规，尿液分析）等，确定所选研究对象为无内科疾病及妇科良恶性疾病的表面健康人群。

1.3 标本的采集处理

所有体检者禁食8h 后于早晨空腹抽取静脉血，标本收集于5mL 分离胶试管内，于2h 内离心测定，标本无溶血、凝血和黄疸，使用德国罗氏e602 全自动电化学发光仪及配套试剂质控品检测CA125、HE4，系统自动计算ROMA。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计软件进行数示据分析,利用Dixon 检验剔除离群值，正态计量资料采用±s 表，各年龄组间比较采用t检验及相关分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CA125 在不同年龄段的分布情况

CA125 在绝经前第1 组与第3 组（t=2.534，P=0.015）、第1 组与第6 组（t=3.450，P=0.001）、第1 组与第7 组（t=2.788，P=0.007）、第2 组 与 第4 组（t=2.325，P=0.025）、第3 组与第4 组（t=2.69，P=0.006）年龄组之间差异有统计学意义（P<0.05）；在绝经后组间差异无统计学意义，见表1。

表1 不同年龄分组CA125 检测结果（±s，U/mL）

表1 不同年龄分组CA125 检测结果（±s，U/mL）

年龄 例数 CA125 31-35 岁(第1 组) 56 12.943±4.264 36-40 岁(第2 组) 48 14.548±4.047 41-45 岁(第3 组) 56 14.397±4.155 46-50 岁(第4 组) 36 13.990±5.252 51-55 岁(第5 组) 40 10.094±6.372 56-60 岁(第6 组) 44 9.216±3.083 61-65 岁(第7 组) 56 10.073±3.390 66-70 岁(第8 组) 38 11.163±4.472 71-75 岁(第9 组) 36 12.526±7.606

2.2 血清HE4 在不同年龄段的分布情况

HE4 在绝经前组间差异无统计学意义（P>0.05）；在绝经后组第5 组与第7 组（t=3.205，P=0.003）、第5 组与第8组（t=3.441，P=0.003）、第5 组与第9 组（t=5.595，P<0.000）、第6 组 与 第7 组（t=2.833，P=0.007）、第6 组 与 第8组（t=3.280，P=0.004）、第6 组与第9 组（t=5.416，P<0.000）、第7 组 与 第9 组（t=3.793，P=0.001）间 差 异 有 统 计 学 意义（P<0.05），且随着年龄的增长而增大（r=0.297，P<0.05）。见表2。

表2 不同年龄分组HE4 检测结果（±s，pmol/L）

表2 不同年龄分组HE4 检测结果（±s，pmol/L）

年龄 例数 HE4 31-35 岁(第1 组) 56 45.075±8.577 36-40 岁(第2 组) 48 44.430±6.254 41-45 岁(第3 组) 56 42.537±7.575 46-50 岁(第4 组) 36 43.154±5.886 51-55 岁(第5 组) 40 49.914±7.223 56-60 岁(第6 组) 44 51.606±9.775 61-65 岁(第7 组) 56 58.783±13.869 66-70 岁(第8 组) 38 70.194±25.651 71-75 岁(第9 组) 36 83.392±25.180

2.3 ROMA 在不同年龄段的分布情况

ROMA 在绝经前组间差异无统计学意义（P>0.05）；在绝 经 后 组 第5 组 与 第6 组（t=2.063，P=0.046）、第5 组 与第7 组（t=3.577，P=0.001）、第5 组 与 第8 组（t=4.069，P<0.000）、第5 组 与 第9 组（t=4.557，P<0.000）、第6 组与 第7 组（t=2.291，P=0.026）、第6 组 与 第8 组（t=3.201，P=0.004）、第6 组与第9 组（t=3.787，P=0.001）、第7 组与第9 组（t=2.652，P=0.001）间差异有统计学意义（P<0.05），且随着年龄的增长而呈上升趋势（r=0.317，P<0.05）。见表3。

表3 不同年龄分组ROMA 结果（±s）

表3 不同年龄分组ROMA 结果（±s）

年龄 例数 ROMA 31-35 岁(第1 组) 56 0.360±0.272 36-40 岁(第2 组) 48 0.457±0.311 41-45 岁(第3 组) 56 0.758±0.668 46-50 岁(第4 组) 36 0.277±0.195 51-55 岁(第5 组) 40 6.183±3.339 56-60 岁(第6 组) 44 8.171±2.019 61-65 岁(第7 组) 56 10.257±3.870 66-70 岁(第8 组) 38 12.902±6.164 71-75 岁(第9 组) 36 15.878±8.439

3 讨论

糖类抗原125 是来源于上皮细胞的非黏液素，在卵巢肿瘤患者血清中有很高的检出率，但某些良性妇科疾病会引起检测结果升高，例如卵巢囊肿或子宫内膜异位，怀孕初期和一些良性疾病(例如胰腺炎、肝硬化、肝炎、良性胃肠道疾病、肾功能衰竭和其他疾病）的C125 会轻度上升[5-6]，使诊断早期敏感性和特异性降低。人附睾蛋白4（HE4,也称WFDC2)属于疑似胰蛋白酶抑制剂属性的乳清酸性蛋白质（WFDC）家族。正常情况下，HE4 在人体中的表达非常低，但在卵巢癌组织和患者血清中均高水平表达，其特异性和灵敏度高于CA125,作为一种单一肿瘤标志物，HE4 对卵巢癌检测的灵敏度最高，尤其是在早期无症状阶段的I 期疾病中。HE4 也可作为卵巢癌术后评估预后及监测有无复发的指标。且研究表明，在正常女性月经周期中，CA125 水平会随月经周期有浮动，而HE4 相对稳定[7]，近年来，为了进一步早期诊断卵巢癌的准确性，有专家学者将研究结果和统计学相结合提出了罗马指数-即卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA 指数)这一概念。ROMA 指数通过区分绝经状态，弥补了HE4 所使用的临界值没有区分绝经状态这一不足，提高了HE4 的敏感性，同时降低了CA125 的假阳性率，提高了CA125 的特异性[8]。

参考区间（reference intervals）是指参考下限和上限之间的分布区域，是解释检验结果的基本尺度和依据，判断所检测指标有无临床意义往往基于其与参考区间的比较，其准确性、适用性直接影响着疾病的诊断效率[9]，虽然试剂盒厂商通常提供参考区间，但能否适用于所有地区的人群，还有待验证。本实验结果显示，CA125 在未绝经组（≤50 岁）各年龄段之间有区别，在绝经组（>50 岁）各年龄段之间无区别, 且未绝经组CA125 的表达比绝经组高；HE4 和ROMA水平在未绝经组中差异无统计学意义（P>0.05），在绝经组各年龄段间差异有统计学意义（P<0.05）, 同时经相关性分 析，血 清HE4 水 平（HE4:r=0.297,P<0.05）和ROMA 水平（ROMA:r=0.317,P<0.05）与年龄较为密切，且随着年龄的增长而呈上升趋势。提示年龄、人体和内环境激素的变化以及绝经状态是影响其参考区间的重要因素。

韩国学者采集了2 182 例健康者的血清，其中97.5%的健康者的HE4 水平上限为33.2pmol/L[10]。何华等人以绝经前HE4<72.25pmol/L，绝经后HE4<82.72pmol/L 为女性血清HE4 的参考区间，诊断卵巢癌的敏感性由罗氏公司参考区间所得的65% 提高到82.5%，而特异性无明显变化[11]。本实验采用罗氏全自动免疫分析仪e602 对血清CA125、HE4 进行检测，检测方法为电化学发光法，试剂盒为配套试剂盒，参考区间来源于西班牙和德国两家临检中心对896 例女性的测定结果，而基于本地人群的研究结果显示CA125 水平[上限水平（14.548±4.047）U/mL 和HE4 水平（绝经前上限水平（43.154±5.886）pmol/L，绝经后上限水平（83.392±25.180）pmol/L]明显低于罗氏公司试剂说明书中推荐的参考区间（CA125<35U/mL;HE4<140pmol/L），提示种族、地域、检测方法是影响CA125 和HE4 参考区间异质性的另一个重要因素[12]，如果使用试剂说明书推荐的参考区间将会降低诊断的灵敏度。

因此，研究本地区CA125、HE4 及ROMA 在血液中的水平，特别是确定正常人群血清参考范围，对卵巢癌的早期诊断、治疗监测和预后的判断具有重要的意义。另外其他生理指标也可能影响血清HE4、ROMA 水平的分布。因此需建立适合本地区的参考区间，为疾病的诊治提供科学、准确的依据，更好地指导临床和检验工作。