王雪，刘亚，孟巧云，戴春

徐州医科大学附属医院肾内科，江苏徐州 221006

IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病之一。在亚洲，IgAN约占全部肾小球疾病的40%[1]。IgAN的临床表现差异较大，主要表现为无症状性血尿，部分患者伴有蛋白尿。随着病程的进展，大部分IgAN患者会出现肾功能进行性下降。有研究指出，在首次出现临床症状20～30年后有30%～40%的IgAN患者发展为终末期肾脏病(ESRD)[2]。因此，早期诊断及干预对于延缓IgAN向ESRD进展至关重要。目前IgAN的主要诊断方法为肾组织活检，但因该检查为有创性操作，难以在早期病例中开展。同时，在同一病例中多次进行肾穿刺监测疾病进展十分困难。目前，国内外已有部分学者开始探讨血清免疫球蛋白A(IgA)及补体蛋白3(C3)在IgA肾病诊断中的价值，但结论不一[3-5]。2017年1月—2020年7月，我们检测了IgAN患者血清IgA、C3水平，探讨IgA/C3值对IgAN的诊断价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2017年1月—2020年7月于我院首次行肾组织活检，经光镜、免疫荧光及电镜检查，诊断为原发性IgAN及原发非IgAN肾小球疾病的患者，分别归为IgA组与非IgA组。患者的临床诊断及病理结果均依据邹万忠编著的《肾活检病理学(第4版)》[6]和1993年发布的《原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要》[7]。纳入标准：①诊断符合原发性肾小球疾病诊断标准；②具有完整的临床资料。排除标准：①诊断为继发性肾脏疾病患者，如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜或肿瘤等疾病继发的肾小球肾炎；②肾脏活检病理结果包含2种及2种以上病理类型；③既往曾接受过激素或免疫抑制剂治疗的患者。最终实际纳入研究对象383例，其中IgAN患者143例，非IgAN患者240例。非IgAN组中包括特发性膜性肾病159例，微小病变型肾病56例，局灶节段硬化性肾病20例，非IgA系膜增生肾小球肾炎3例，新月体性肾小球肾炎1例，毛细血管内增生性肾炎1例。患者的肾小球滤过率(eGFR)的估算方式采用CKD-EPI公式。本研究已通过徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审查(XYFY2021-KL041-01)，患者均知情同意。

纳入IgAN组143例，男58例、女85例，年龄27.00～42.00岁，BMI为[22.96(21.08，26.61)]kg/m2，收缩压为[126.00(120.00，139.00)]mmHg，舒张压为[80.00(74.00，87.00)]mmHg，24 h尿蛋白定量[1.52(0.79，2.74)]g/d，尿红细胞[87.80(28.60，289.00)]个/μL，血清肌酐[74.00(57.00，95.00)]μmol/L，血红蛋白(130.94±19.56)g/L，白蛋白[41.80(37.25，45.60)]g/L。eGFR[101.91(77.94，118.57)]mL/min×1.73 m2，其中eGFR≥90 mL/min×1.73 m2者分为CKD1期组，共92例；60≤eGFR<90 mL/min×1.73 m2者分为CKD2期组，共35例；30≤eGFR<60 mL/min×1.73 m2者分为CKD3期组，共14例；15≤eGFR<30 mL/min×1.73 m2者分为CKD4期组，共2例。非IgAN组240例，男147例、女93例，年龄30.00～53.00岁，BMI为[25.12(22.61,27.67)]kg/m2，收缩压为[130.00 (119.00,140.75)]mmHg，舒张压为[80.00 (71.25,90.00)]mmHg，24 h尿蛋白定量[4.94(2.67,8.68)]g/d，尿红细胞[26.95(7.33,58.80)]个/μL，血清肌酐[64.00 (53.00,77.00)]μmol/L，血红蛋白(140.11±19.02)g/L，白蛋白[26.30(21.80,34.23)]g/L。eGFR[111.49(97.02，126.86)]mL/min×1.73 m2，其中CKD1期组195例；CKD2期组31例；CKD3期组12例；CKD4期组1例；CKD5期组1例。IgAN组相比非IgAN组，女性占比更高、年龄更小、BMI更低(P均<0.05)。实验室检查结果中，IgAN组在尿红细胞、血清肌酐、白蛋白水平较非IgAN组更高，而24 h尿蛋白定量、血红蛋白及eGFR水平较其更低，差异有统计学意义(P<0.05)。

1.2 血清IgA及补体C3检测 患者均于入院后次日清晨空腹留取静脉血4 mL，免疫比浊法检测血清IgA及补体C3水平，仪器为美国贝克曼库尔特IMMAGE 800全自动蛋白分析仪。所有操作步骤均严格按照说明书进行。正常值参考范围：IgA为1.0～4.9 g/L，C3为0.5～1.50 g/L。根据血清IgA和补体C3的数据，计算出IgA/C3值。

2 结果

2.1 两组血清IgA及补体C3水平比较 IgAN组、非IgAN组血清IgA水平分别为(3.04±1.05)、(2.05±0.74)g/L，补体C3水平分别为(0.94±0.19)、(1.12±0.24)g/L，IgA/C3分别为3.25(2.45,4.13)、1.82(1.31,2.33)，两组比较，P均<0.05。

2.2 血清IgA、C3及IgA/C3值诊断IgAN的效能 血清IgA诊断诊断IgAN的ROC曲线下面积(AUC)为0.780(95%CI：0.732～0.829)，灵敏度为65.7%，特异度为81.2%，最佳截断值为2.69 g/L，约登指数为0.469；血清C3诊断IgAN的AUC为0.728(95%CI：0.677～0.778)，灵敏度为79%，特异度为57.5%，最佳截断值为1.09 g/L，约登指数为0.365；血清IgA/C3值诊断IgAN的AUC为0.843(95%CI:0.802～0.884)，灵敏度为72%，特异度为84.6%，最佳截断值为2.57。血清IgA/C3值诊断IgAN的AUC高于血清IgA及补体C3。

2.3 IgAN患者血清IgA/C3不同比值临床指标比较 根据IgA/C3值最佳截断值2.57，将IgAN患者分为IgA/C3高组(IgA/C3≥2.57)103例和IgA/C3低组(IgA/C3<2.57)40例，IgA/C3高组尿红细胞、球蛋白、血清免疫球蛋白G(IgG)及IgA水平均高于IgA/C3低组，而24 h尿蛋白定量、血红蛋白、甘油三酯、补体C3及C4水平低于IgA/C3低组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 IgAN患者血清IgA/C3不同比值分组临床指标比较

3 讨论

IgA肾病的病理特征是以IgA为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区[8]。目前，肾脏组织活检病理检查仍是诊断IgAN的金标准。但肾脏穿刺活检是一种有创性操作，可能会导致血尿、疼痛和肾周血肿，甚至感染、大出血等严并发症[9-10]，很难对同一患者进行重复肾活检。因此，发现非侵入性的敏感、特异生物标志物以用于IgAN的早期诊断和治疗效果的动态监测尤为重要。本研究结果显示，IgAN组较非IgAN组血清IgA及IgA/C3值增高、补体C3水平更低，差异有统计学意义。同时考虑到本次收集的非IgAN组主要包括膜性肾病、微小病变型肾小球肾炎等常以肾病综合征为主要临床类型的疾病，这可能解释了两组在白蛋白、尿蛋白定量等指标间的差异。

将血清IgA、C3及IgA/C3比值作为检验变量，分别绘制ROC曲线，得出血清IgA/C3比值预测IgAN的ROC曲线下面积为0.843，灵敏度为72%，特异度为84.6%，最佳截断值为2.57，具有中等诊断价值，较血清IgA及C3水平诊断性能更优。这与祝爽爽等[11]研究结果一致。而GONG等[5]研究发现，在原发性肾小球疾病中IgA/C3比值区分IgAN的ROC曲线下面积为0.767，在蛋白尿≤1 g/d的组中诊断效能最高，ROC曲线下面积为0.801，提示IgA/C3值是IgAN诊断的有效预测指标，尤其是在蛋白尿≤1 g/d的患者中。而在一项纳入95例欧洲原发性IgAN患者的研究[12]中，适用于IgA/C3的ROC曲线下面积仅为0.60(95%CI:0.45～0.74)，最佳截断值为2.91，灵敏度及特异度分别为68%和55%。不同研究中诊断效能及最佳截断值的不一致，考虑与IgAN的种族和地区差异性有关。该指标能否成为广泛适用的无创诊断指标，仍需多中心、大样本的临床研究数据支持。

根据最佳截断值将IgAN组分为IgA/C3值高低两组，对比研究发现IgA/C3值≥2.57组患者24 h尿蛋白定量、血红蛋白、甘油三脂、补体C3及C4水平降低，而尿红细胞、血清球蛋白、血清IgA及IgG水平较高。多项研究已证实蛋白尿可影响IgAN患者的肾脏累积生存率，是IgAN进展至ESRD的重要危险因素之一[13-14]。但IgAN患者血清IgA/C3值与尿蛋白定量的关系尚无统一定论。本研究结果显示，IgA/C3高组尿蛋白定量水平较低，与裴改琴等[15]研究结果一致，而KOMATSU等[16]研究则表明,按血清IgA/C3值高低分组，两组间尿蛋白定量差异无统计学意义。考虑原因可能是循环中半乳糖缺陷型IgA1( Gd-IgA1)水平增加(打击1)本身不足以诱发肾脏损伤，而形成含有致病性Gd-IgA1的免疫复合物并沉积在肾小球系膜(打击3和4)才是直接或间接导致蛋白尿产生及肾脏损伤的原因。

肾性贫血是IgAN患者的常见并发症，也是加速IgAN病情进展的重要危险因素之一[17]。本研究发现,IgA/C3高组血红蛋白水平更低，但两组在血清肌酐水平及eGFR分期上并无统计学差异。针对这一结果，可进一步通过对IgAN患者肾功能进行分层，探究影响贫血发生的多种可能因素。但受样本量限制，本研究未作进一步探讨。

IgAN患者体内普遍存在脂质代谢紊乱，研究表明,其机制可能与低白蛋白血症刺激肝脏中低密度脂蛋白和载脂蛋白合成、交感神经兴奋、脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶活性增强导致脂肪动员增加、脂蛋白受体的密度降低从而干扰甘油三酯的降解等因素相关[18]。

血尿是IgAN最典型的临床表现，但其在疾病进展中的作用仍存在争议。一项队列研究结果显示，IgAN患者血尿水平与肾脏疾病的进展独立相关，而血尿的缓解与肾脏结局的改善相关[19]。但本研究中尿红细胞水平仅为患者入院时的尿检结果，缺乏后期的随访跟踪，在研究IgA/C3值与血尿的关系时缺乏代表性。

综上所述，血清IgA/C3值对IgAN诊断具有中等价值，可更好地辅助临床诊断。但在判断疾病严重程度方面，其与病理改变程度及尿蛋白水平的关系仍有较大争议，所以暂不能将IgA/C3值作为评估疾病严重程度的指标。本研究的不足之处在于，IgAN是慢性进展性疾病，而本文为横断面研究，仅以首次肾穿时血清IgA/C3比值水平来评估患者的情况存在一定的局限性。此方面的研究还需不断地随访及收集不同时间点的材料，综合评估IgA/C3值与IgAN的关系。