邓琳，龚鸿昌，黄华，慧敏，俸小飞，米芷颉，侯启亮，潘峰，刘小娇

1四川省人民医院广汉医院 广汉市人民医院重症医学科，四川广汉 618300；2四川省人民医院广汉医院 广汉市人民医院特检科

急性肾损伤(AKI)为危重症患者常见并发症之一，尤其是脓毒症和严重创伤患者,据报道脓毒症的发生率达40%～70%[1]，创伤的发生率为18%～26%[2]。AKI具有病情重、进展快等特点，治疗及预后良好转归难度较大。国内研究发现[3]，即使在使用肾脏替代治疗的基础上AKI相关病死率仍达20%～50%，同时严重AKI也是危重病患者死亡独立危险因素。临床研究显示，胱抑素C(Cys C)为检测肝硬化AKI良好指标，根据其升高程度有助于临床区分肾损伤类型[3]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)等尽管有较好的灵敏性，但由于检查方法复杂，临床应用受限。KANG等[5]提出肌酐(Scr)轻微改变与不良预后相关，血清Scr上升26.5 μmol/L，患者病死率随之上升4.1倍。肾血管阻力指数(RRI)是评估肾血流状态超声参数，已有学者证实应用在剖宫产术后妊娠高血压患者、老年髋关节置换术后患者中可早期预测AKI[6]，但在危重症患者中研究较少。2019年1月—2020年10月，我们探究了RRI及血清Cys C、Scr表达对危重症患者早期AKI的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2019年1月—2020年10月18岁及以上的脓毒症严重创伤患者，其中脓毒症的定义标准符合《脓毒症与感染性休克定义的国际共识》(第3版)，严重创伤指损伤严重程度评分标准(ISS)>25分。每例患者或近亲被告知并同意所收集的数据用于研究目的，并经过医院伦理委员会同意(2018001)。在入住ICU后第3天，根据记录尿量和肾功能状态分为两组，合并AKI患者41例设为研究组，对于在第3天死亡的患者，死亡当天合并有AKI纳入研究组。纳入标准：研究组符合KDIGO诊断AKI标准：48 h内Scr增高≥26.5 μmol/L；或Scr增高至≥基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生在之前7 d之内；或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。排除标准：肾动脉狭窄；慢性肾功能不全；肾肿瘤；肾移植或独肾；多囊肾；精神障碍性疾病；血液、免疫系统疾病；持续性心律不齐；肾实质及肾动脉损伤；处于妊娠或哺乳期；急性单侧输尿管梗阻；入住ICU<3 d患者。同期18岁及以上的脓毒症及严重创伤无AKI患者41例设为对照组。研究组男24例、女17例，年龄33～67(50.19±10.38)岁。身高(174.38±4.22)cm,体质量(57.16±6.03)kg，高血压病史10例、糖尿病病史8例、吸烟史10例、饮酒史9例，急性生理和慢性健康状况评价系统(APACHEⅡ)评分(24.56±2.79)分，其中脓毒症26例、严重创伤15例。入院后持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。对照组男26例、女15例，年龄36～68(51.46±9.77)岁。身高(172.80±4.48)cm,体质量(56.22±6.39)kg，高血压病史13例、糖尿病病史6例、吸烟史13例、饮酒史7例，APACHEⅡ评分(23.79±2.66)分，其中脓毒症24例、严重创伤17例。两组年龄、性别、身高、体质量、高血压病史、吸烟史、饮酒史、APACHEⅡ评分、疾病类型比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 血清Cys C、Scr水平检测 于患者入院后(入院时、入院后1、3 d)，采用无菌真空采血管抽取患者静脉血5 mL，置于离心机，离心10 min(3 500 r/min，半径8 cm)，取血清并保存于2～8 ℃冰箱。采用酶联反应吸附法检测血清Cys C、Scr水平，Cys C、Scr试剂盒均购自四川沃文特生物技术有限公司，所用仪器为BECKMAN AU5800生化机，由同一位检验科高年资医师严格依照仪器、试剂盒说明书完成操作规程。Cys C正常值为0.5～1.1 mg/L，Scr正常值为21.5～110 μmol/L。

1.3 RRI水平检测 肾脏超声测量由一位工作10年的超声科医生完成，在入院时、入院后1、3 d，血流动力学恢复后进行。采用PHILIPS EPIQ5彩超机，选择2.5-3.5MHz凸阵探头，由季肋部后外侧进行扫描直至肾脏冠状切面，定位血管对肾叶间动脉进行多普勒分析，取得3～5个连续形态相似血流频谱波形作为最佳血流图像，并进行保存，离线测量舒张末期、收缩期峰值血流速度，计算RRI，RRI=(收缩末期血流速-舒张末期血流速)/收缩末期血流速，每个肾脏测量3次取其平均值，若两肾之间RRI差值<0.05，则二者平均值即为患者RRI最后测量值。若RRI差值≥0.05，可能提示急性单侧输尿管梗阻，排除该患者。

2 结果

2.1 不同时段血清Cys C、Scr水平、RRI比较 见表1。

表1 两组不同时段血清Cys C、Scr水平、RRI比较

2.2 RRI及Cys C、Scr与AKI的关系 建立非条件Logistic回归模型，以AKI状态为应变量，赋值1=AKI(研究组样本)，0=否(对照组样本)。以RRI及Cys C、Scr等三项指标为自变量。结果显示，各时段RRI及Cys C、Scr水平均与AKI关系密切，均是AKI的影响因素(P均<0.05)。见表2。

表2 RRI、Cys C、Scr与AKI关系的Logistic回归分析

2.3 AKI患者预后预测价值分析 以预后不良组为阳性样本(10例)，以预后良好组(31例)为阴性样本，建立ROC曲线诊断分析模型，并采用组段建模模式：被分析指标按样本总水平数值范围划分为若干个组段，建立ROC曲线(折线)。再以软件拟合之ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和灵敏度、特异度。经ROC分析，该三项指标均具有一定的预后评估价值。具体分析结果见表3。

表3 AKI患者预后预测价值分析

2.4 联合预测价值 根据上述单独预测价值，选择入院后3 d时RRI及Cys C、Scr水平作联合预测，经ROC曲线分析，AUC为0.897，95%CI为0.761～0.970，灵敏度为89.00%，特异度为90.32%。

2.5 预后影响因素分析 建立非条件Logistic回归模型(全模回归)，以AKI患者的预后状况为应变量，赋值1=预后不良，0=预后良好。按临床医师初步设想，拟纳入休克、应用血管活性药物、应用肾毒性药物、合并症情况、基础疾病情况、机械通气时间等6个指标。考虑到样本量偏少，6个指标的后3指标在临床上已有共识，此次不亦分析，故仅对前三个指标进行分析。回归结果显示：休克、应用血管活性药物、应用肾毒性药物均为危重症AKI预后重要影响因素(P均<0.05)，见表4。

表4 AKI患者预后影响因素Logistic回归分析

3 讨论

AKI因突发及持续性肾功能破坏，造成机体电解质紊乱、酸碱平衡失调进行性加重，增加急性肾衰竭及其他器官衰竭风险，其病死率高达74.5%[7]，危重症患者并发AKI可导致不良结局，因此，尽早识别AKI对改善患者预后至关重要。以往根据尿量判断AKI发生，易受药物、容量状态等非肾脏因素影响，难以及时准确反映肾脏功能。临床诊断AKI除具有较高灵敏性、特异性能反映肾脏损伤严重程度，同时还要易于采样及检测，这促使临床不断探索、追求更加可靠、具有显著优势的新型标志物。

Scr为肌肉代谢所产生毒素，主要经肾脏代谢清除，常用于评估、判断肾小球滤过功能[8]。同时改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南诊断提出[9]，AKI标准为48 h内Scr增高26.4 μmol/L；或Scr较基础值升高≥50%；和(或)尿量<0.5 ml/(kg·h)超过6 h。由此，可看出Scr在临床诊断中的重要作用。研究组入院后1、3 d血清Scr水平高于对照组，分析机制是AKI发生后肾脏功能受损，Scr无法正常经肾脏滤过排出，Scr清除受阻致使血内含量明显升高，加之具有延迟效应，推测动态监测其水平变化，可为临床评估AKI损伤程度提供循证支持。经ROC曲线进一步分析可知，入院时血清Scr预测AKI预后的灵敏度为70.00%，而入院后3 d血清Scr预测AKI预后的灵敏度可达80.00%，分析其原因，Scr并非完全依赖肾功能，较多非肾性因素，诸如水杨酸、西咪替丁等药物应用均可改善肾小管分泌肌酐功能，苗晓云等[10]研究指出，肾小球滤过率下降>1/3时，血浆中Scr水平方可发生明显改变。故Scr难以及时、迅速反映微小肾脏病变，于早期进行AKI预后评估价值有限，还需结合其他指标。

Cys C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，可在所有核细胞内以恒定速度持续表达、转录，不受胆红素、炎症、甘油三酯等影响，无组织特异性，于人体组织中稳定表达[11]。本研究经Logistic回归分析模型结果显示，血清Cys C水平与AKI密切关联，是其重要的影响因素。支海君等[12]研究显示脓毒症相关AKI患者进入ICU时血样本中Cys C浓度存在不同程度升高，在脓毒症患者中AKI 2～3期水平高于AKI 1期，与本研究观点相似。因Cys C相对分子质量较小，于生理环境中带有正电荷，受此种生理特性影响，Cys C几乎均经肾小球滤过膜滤过而清除，肾脏为清除机体循环中Cys C惟一器官，血液中Cys C含量主要由肾小球滤过率决定，肾小球轻度受损，血清Cys C水平升高[13]。患者发生肾损伤后及时给予扩容、血管活性药物、改善缺氧以及原发病因治疗等综合措施进行干预，随着治疗起效，血清Cys C水平呈逐渐降低。同时，绘制ROC曲线发现，入院后3 d， Cys C诊断危重症患者AKI预后灵敏度达90.00%，说明Cys C具有一定预后预测价值。但AUC值低于Scr，分析原因可能为Cys C作为低相对分子质量蛋白质，AKI极早期循环中仍可较正常通过肾小球滤过，其水平未发生显著上升，因此预测时整体评价能力降低。

超声技术具有无创性、便捷性、可重复性等优势，肾脏超声为危重症患者全身超声重点评估内容之一[14]。本研究经超声检查显示，入院时、入院后1、3 d研究组RRI水平高于对照组，可见RRI在危重症合并AKI患者中升高，推测RRI有望成为诊断AKI有效辅助指标之一，结合莫旻龙等[15]研究，机制在于肾皮质血管血流变化情况同肾实质病变密切相关。肾动脉血流速度减慢为肾脏病变生理病理反应，多普勒超声可测量肾脏弓状动脉或叶间动脉RRI值，正常人RRI值应<0.7，RRI值>0.7表明肾血流速度减慢，肾功能受损。另外，肾血流动力学改善贯穿AKI发生发展、损伤修复及转归，不但作为重要环节介导参与多病因肾损害，同时可真实反映肾脏器质性损伤本质特征，有助于评估疾病预后[16]。研究发现，腹内压及中心静脉压增高均通过增加肾动脉跨壁压，降低肾血管顺应性，导致RRI增加，因此肾血管顺应性降低或休克亦可致使肾血流量灌注不足，RRI值升高[17]，故单一预测危重症患者AKI预后的价值有限。本研究结果显示，RRI及Cys C、Scr三者联合预测危重症患者AKI预后的灵敏度和特异度可达90%，提示三者联合可作为危重症患者早期AKI重要评估手段。

综上所述，RRI及Cys C、Scr血清水平与危重症患者AKI发生存在一定相关性，但单一指标对疾病预后预测价值有限，三者联合检测有助于危重症患者早期AKI的预测。