温秋婷，王玉楼，李兴江，田海峰，孙钦明

1)齐齐哈尔医学院病理学院基础病理学教研室 黑龙江齐齐哈尔 161006 2齐齐哈尔医学院附属第一医院普外科 黑龙江齐齐哈尔 161000

桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)是一种临床常见的自身免疫性疾病，女性患者较男性更为多见，具有甲状腺组织内弥漫性淋巴细胞浸润、淋巴滤泡形成等病理表现[1]。在甲状腺癌病理类型中，分化型甲状腺癌(differential thyroid cancer，DTC)最为常见[2-3]。HT并发DTC近些年呈现出上升态势[4]。临床上，细针穿刺活检是明确诊断甲状腺自身疾病的“金标准”，但HT诊断多基于甲状腺自身抗体升高，DTC诊断多借助B超[5-6]。对于HT并发DTC的患者，HT发生时，甲状腺可出现纤维化，可致DTC检出率明显降低。本研究探讨HT并发型DTC的危险因素，并基于患者临床常见检查结果，分析预测HT并发DTC的价值，旨在为早期筛查提供依据，提高检出率，减少漏诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2018年1月至2021年2月齐齐哈尔医学院附属第一医院收治的HT并发良性结节、HT并发DTC患者。纳入标准：①均经手术病理证实。②临床资料完整。排除标准：①合并原发性甲状腺功能亢进。②甲状腺复发癌或者转移癌。③合并其他恶性肿瘤。④合并全身免疫性疾病。⑤合并感染性疾病。基于上述纳排标准，选取HT并发DTC患者120例(HD组)和HT并发良性结节患者150例(对照组)。HD组男8例，女112例，年龄30～68(48.6±8.9)岁，超声影像结节直径2～24(12.6±4.5)mm；对照组男9例，女141例，年龄30～68(49.2±9.3)岁，超声影像结节直径2～27(14.4±5.6)mm。

1.2 观测指标收集患者术前的临床资料。①一般资料：性别、年龄等。②影像学资料：甲状腺结节直径、结节回声、结节边界、纵横比(A/T)、以及病灶钙化情况。③甲状腺激素、甲状腺自身免疫抗体：总甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、血清甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等。

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0进行数据分析。应用χ2检验或Fisher精确概率法比较两组患者影像学资料的差异，应用两独立样本t检验比较两组患者甲状腺激素等指标的差异；将结果中差异具有统计学意义的指标赋值后纳入Logistic回归模型，分析HT并发DTC的预测因素，建立ROC曲线，分析各指标预测HT并发DTC的价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者影像学资料比较见表1。

表1 两组患者影像学资料比较 例

2.2 两组甲状腺激素、甲状腺自身免疫抗体水平比较见表2。

表2 两组甲状腺激素、甲状腺自身免疫抗体水平比较

2.3 HT并发DTC的影响因素分析根据上述单因素分析结果，以上述具有统计学意义的指标为自变量，以HT是否合并DTC为因变量(1=是，0=否)，纳入Logistic回归模型，评估各变量是否为HT并发DTC的危险因素。结果显示，低回声结节、结节边界模糊、A/T值≥1、微钙化情况以及FT4、TSH、TgAb均为HT并发DTC的危险因素(P<0.05)，详见表3。

表3 HT并发DTC的影响因素的Logistic回归分析

2.4 甲状腺激素预测HT并发DTC的价值分析将上述有统计学意义的甲状腺激素FT4、TSH、TgAb纳入Logistic回归模型，得到三项指标回归的预测概率(即三项指标并联)，建立各自ROC曲线，结果显示，FT4、TSH、TgAb及三项指标并联预测HT并发DTC的曲线下面积(AUC)分别为0.727、0.786、0.830、0.983，可知三联联合指标较单项指标预测价值更高。当取最佳截断值时，其敏感度、特异度分别为93.3%、92.7%。

表5 甲状腺激素预测HT并发DTC的价值分析

3 讨论

HT是一种甲状腺特异性自身免疫性疾病，在临床较为常见，其细胞免疫表现多为弥漫性淋巴细胞浸润，体液免疫多为甲状腺产生自身特异性抗体，二者可致甲状腺滤泡上皮组织损伤，并伴纤维化形成，甲状腺功能因此明显遭到削弱[7]。HT发病率近些年不断增加，好发于30～50岁女性。DTC发病率近些年快速增长，其中甲状腺乳头状癌(PTC)最为常见，可占DTC的70%～95%，该类肿瘤分化程度高、恶性程度低，10 a生存率在90%以上[8-9]。

临床研究表明，HT与DTC间存在一定关联性：对于HT患者，长期慢性炎性刺激会促使甲状腺滤泡上皮细胞异常发育，出现大量增殖，形成滤泡发育不良区，该区域虽无PTC典型特征，但能够高度表达HBM1、CK-19等标志物[10]。另有研究[11]显示，HT组织中可见弥漫性淋巴细胞浸润，生发中心形成，而HT并发PTC组织中癌细胞呈点状散在分布，其HT不典型增生区可见乳头状癌样改变。因此，HT可为DTC癌前病变，诱发产生DTC[12]。HT并发DTC发病率不断上升，但对于其检测诊断，除甲状腺细针穿刺活检方式外，临床常基于甲状腺自身抗体明显上升对HT进行诊断，基于B超特征性超声图像改变对DTC进行诊断，但HT发生时可致甲状腺结构广泛纤维化，当合并DTC时，其超声影响特征性降低，使得检出率明显降低，非常容易出现漏诊误诊。因此，需要探寻更为有效的诊断或预测HT并发恶性病变的方法，根据患者常规临床生化资料来对HT并发DTC进行精准判断，进一步实施治疗或早期干预意义重大。

本研究中，Logistic回归分析结果显示，低回声结节、结节边界模糊、A/T值≥1、微钙化情况以及FT4、TSH、TgAb均为HT并发DTC的危险因素。其中，DTC实质细胞多，而间质相对而言成分较少，超声图像所形成的界面具有强烈散射性，常具有实性低回声表现[13]；A/T值、边界也是甲状腺结节形态指标。良性结节呈膨胀性生长，其形状较规则，且边界清晰，多呈现出扁椭圆形，而甲状腺癌呈浸润性生长，其形成多具有不规则表现，且边界欠清晰，A/T不一致，多表现为A/T≥1，所以边界欠清、A/T≥1均为HT并发DTC的危险因素；另外，DTC的特征表现为甲状腺微钙化灶，其中，沙粒样钙化特征更为显著，其发生率为12%～62%。本研究中，对照组内微钙化占比仅为7.3%，而HD组微钙化占比为47.5%，且Logistic回归结果显示，HT微钙化患者患DTC的风险是无钙化患者的13.523倍，因此微钙化表现在HT并发DTC鉴别诊断中具有应用价值。

此外，TSH由垂体前叶分泌，是甲状腺细胞最重要的作用激素，在甲状腺激素的合成与分泌方面具有促进作用[14]。若机体TSH长期处于高水平状态，可能增加甲状腺组织细胞癌变风险[15]。另有研究[16]表明，HT患者TSH升高，可促使滤泡上皮过度增生，也能够诱发癌变。FT4是循环血中甲状腺激素的活性部分，其高低能较准确地反映甲状腺功能状态。TgAb可识别PTC、HT共同甲状腺球蛋白抗原表位，诱导HT向PTC进展。HT并发DTC患者FT4、TSH均明显升高，而TgAb水平明显降低，提示这些指标异常变化为HT并发DTC的危险因素，因此可检测这些甲状腺激素水平变化，辅助B超检查，以提高鉴别诊断准确率。另外，本研究建立ROC曲线分析发现，FT4、TSH、TgAb三联联合指标较单项指标预测HT并发DTC价值更高。因此，可通过应用这些指标对HT患者进行早期筛查，有的放矢地实施早期干预。

综上所述，低回声、边界欠清、A/T值≥1、微钙化及FT4、TSH、TgAb均为HT并发DTC的危险因素，早期筛查、鉴别诊断时，应给予重点关注，当无法明确诊断时，还需开展细胞学穿刺或手术探查，以在早期发现恶性病变并实施治疗；而甲状腺激素FT4、TSH、TgAb三项联合预测HT并发DTC价值高，可用于早期筛查，提高检出率。本研究局限在于研究对象仅为HT并发DTC患者，未能对HT与滤泡状、髓样癌等类型DTC的关系进行探讨，今后还需进一步扩大样本量加以研究。