黄祖秀 周荣 陈妙 林书阳

脑白质疏松症又称脑白质病变，是常见的老年性脑改变，轻者无显著临床表现，随着病情的加重逐渐出现不同程度的认知和行为障碍，表现为表情淡漠、判断力和记忆力下降，甚至出现语言功能障碍，显著增加精神症状、跌倒、脑卒中风险[1-2]。脑白质疏松是正常的衰老过程，目前尚无特效疗法，防治重点在于控制危险因素及延缓疾病进展。年龄和高血压是脑白质疏松症的传统危险因素[3-5]，但目前尚无准确预测脑白质疏松症风险和严重程度的生物学指标。近年来，胱抑素C、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、维生素D 与脑血管疾病之间的关系逐渐受到关注，既往已有不同研究分别报道了三者在脑白质疏松症中的变化[6-7]，但三者与脑白质疏松症的关系尚未明确。本研究探讨血清胱抑素C、Hcy、25- 羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]与脑白质疏松症的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019年2月至2020年8月温州市中医院神经内科收治的脑白质疏松症患者（观察组）84 例，其中男45 例，女39 例，年龄50～79（62.11±7.84）岁。纳入标准：经头颅MRI 成像检查和Fazekas 评分诊断为脑白质疏松症。排除标准：既往患有大面积脑梗死、急性脑卒中或脑部手术史；颈动脉狭窄率＜50%；合并骨质疏松症、癫痫、肝肾功能不全等疾病导致维生素D 水平异常；合并肝硬化、慢性肾功能衰竭或其他影响胱抑素C 水平或可能影响Hcy 水平的疾病；严重精神疾病；近期补充过维生素D。另选择本院同期50 例健康体检者作为对照组，男27 例，女23 例，年龄49～78（61.80±8.05） 岁。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（批准文号：WTCM-H-KT-2019073），两组对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集及血清学指标检测 收集两组对象临床资料，包括吸烟史、糖尿病、高血压等一般资料；抽取两组对象空腹静脉血，离心取上清液，采用日立7600 全自动生化仪检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、Hcy 水平，采用化学发光免疫分析仪检测25（OH）D 水平。

1.2.2 脑白质疏松程度分级 采用深圳西门子公司3.0T 超导型核磁共振仪对患者进行MRI 检查，包括T1WI、T2WI、扩散加权像、液体衰减反转恢复序列扫描，所有检查均由2 名经验丰富的专科医生阅片。参照Fazekas 评分方法[8]评估脑白质疏松程度：0 级为侧脑室旁白质无病变；1 级为侧脑室及周边区域见散在的局限性斑点状病灶；2 级为侧脑室及周边区域存在斑片样病灶；3 级为侧脑室周围弥漫性病变融合成片状，损害整个侧脑室区域。将观察组分为轻度亚组（1 级）17 例、中度亚组（2 级）44 例、重度亚组（3 级）23 例。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件，计量资料以表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用logistic 回归分析脑白质疏松症危险因素，采用ROC 曲线分析血清学指标对脑白质疏松症的诊断价值，AUC 在0.5～＜0.7 表示诊断价值低，0.7～＜0.9 表示诊断价值中等，AUC≥0.9 表示诊断价值高。采用Spearman 秩相关分析血清学指标与脑白质疏松症病情程度的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组对象一般资料及血清学指标比较 见表1。由表1 可见，观察组高血压比例、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、Hcy 水平高于对照组，25（OH）D 水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组其余指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组对象一般资料及血清学指标比较

2.2 脑白质疏松症危险因素的logistic 回归分析见表2。

表2 脑白质疏松症危险因素的logistic 回归分析

由表2 可见，高血压、胱抑素C 水平升高、Hcy水平升高、25（OH）D 水平降低均为脑白质疏松症的危险因素（均P＜0.05）。

2.3 胱抑素C、Hcy、25（OH）D 对脑白质疏松症的诊断价值 见表3。

表3 胱抑素C、Hcy、25（OH）D 对脑白质疏松症的诊断价值

由表3 可见，胱抑素C、25（OH）D 诊断脑白质疏松症的价值均较高。

2.4 轻、中、重度亚组脑白质疏松症患者的血清学指标比较 见表4。

由表4 可见，3 亚组患者肌酐、胱抑素C、Hcy、25（OH）D 水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。重度亚组肌酐、胱抑素C、Hcy 水平高于中度亚 组 和 轻 度 亚 组（t=5.046、7.421、3.397，5.698、3.074、5.990，均P＜0.05），中度亚组上述指标水平高于轻度亚组，差异均有统计学意义（t=3.098、3.681、2.512，均P＜0.05）；重度亚组25（OH）D 水平低于中度亚组和轻度亚组，中度亚组25（OH）D 水平低于轻度亚组，差异均有统计学意义（t=-4.046、-6.936、-3.159，均P＜0.05）。

表4 轻、中、重度亚组脑白质疏松症患者的血清学指标比较

2.5 肌酐、胱抑素C、Hcy、25（OH）D 与脑白质疏松症严重程度的相关性分析 见图1。

由图1 可见，肌酐与脑白质疏松严重程度无相关性（r=0.169，P ＞0.05），胱抑素C、Hcy 与脑白质疏松症严重程度均呈正相关（r=0.494、0.622，P＜0.05），25（OH）D 与脑白质疏松症严重程度呈负相关（r=-0.540，P＜0.05）。

图1 肌酐、胱抑素C、同型半胱氨酸（Hcy）、25- 羟基维生素D[25（OH）D]与脑白质疏松症严重程度的相关性散点图

3 讨论

脑白质疏松症是一种神经系统疾病，目前发病机制尚不清楚，多发于老年群体。多数患者早期无显著临床症状，随着年龄增长，脑白质病变危险性增加，逐渐出现运动障碍、自主神经功能和认知功能障碍等神经异常。目前脑白质病变尚无明确治疗方法，早预防、早发现尤其重要，临床多以控制危险因素、延缓疾病进展为主[9]。年龄、高血压、糖尿病、高血脂、酗酒、吸烟是已知的诱发因素，其中年龄是相关性最高的危险因素[10]。本研究筛选的两组对象属于同年龄人群。除年龄外，长期高血压会引起小动脉硬化，影响血脑屏障通透性，阻碍脑部微循环，导致脑白质脱髓鞘改变。高血压是脑白质病变的另一危险因素，这提示临床应重点关注高龄人群的血压变化，尽可能维持血压正常，减少脑部损伤。

胱抑素C 是由核细胞产生的一种蛋白酶抑制剂，表达无组织特异性，主要经过肾脏清除排泄，属于一种反映肾小球滤过率的内源性标志物，不受年龄、饮食、性别、肌肉容量的影响，能够较早反映肾功能受损情况，相较于肌酐、尿素氮更加灵敏[11]。同时，胱抑素C 参与了多种心脑血管疾病病理过程，预测认知功能障碍能力明显优于肌酐[12]。近年有研究显示，非脑卒中患者脑小血管病与肾功能异常关系密切，表现为脑白质疏松症和静止性脑梗死[13]。Akoudad 等[14]研究显示，肾功能损伤程度与脑白质疏松体积有关，检测肾功能指标有助于提前监测脑白质病变。王建等[15]发现，胱抑素C 是急性脑梗死患者脑白质疏松症的独立危险因素。本研究结果显示，观察组胱抑素C 水平明显高于对照组，且与脑白质病程度呈正相关，提示胱抑素C 可用于脑白质疏松症早期诊断和病情评估的参考指标。胱抑素C 会直接损伤血管内皮细胞，产生炎症反应，增加大动脉血栓风险。胱抑素C 对脑白质的影响可能是通过血管变性产生微小栓子，同时释放的毒素透过血脑屏障引起脑白质病变。

Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，正常情况下维持分解代谢平衡，体内呈较低水平，99%经过肾脏代谢，其水平升高会引起血管内皮损伤，显著增加冠心病、脑血管疾病风险[6]。针对脑白质疏松症的相关报道显示，Hcy 是脑白质病变的高危因素，其水平升高会增加脑白质病变风险[16]。本研究显示相似结果，高水平Hcy 会增加脑白质疏松症的风险，且其水平与病情程度呈正相关。可能的原因是Hcy 水平过高会增加氧自由基水平，导致个体抗氧化能力降低，脑内细胞缺氧，加速脑细胞凋亡。此外，Hcy 还可能引起脑内代谢改变，产生大量泡沫细胞，导致内皮细胞凋亡，最终引起脑白质病变[17]。因此，对于高危人群来说，应注意控制Hcy 水平。

维生素D 具有多种生物学作用，主要作用是促进钙、磷的吸收，此外还有调节免疫功能、促进皮肤细胞生长的作用[18]。近年来维生素D 在非骨骼系统疾病之间的关系越来越受到重视，尤其在脑血管疾病的作用逐渐凸显。Leung 等[19]发现，维生素D 水平过低是脑卒中的危险因素。Chung 等[20]认为，维生素D 缺乏可能会增加脑小血管病风险，25（OH）D 水平与脑白质疏松症程度呈负相关。本研究结果显示，25（OH）D 水平过低是脑白质疏松症的危险因素，且其水平与疾病严重程度呈负相关，提示维生素D 是脑白质病变的危险因素，监测25（OH）D 水平有助于为脑白质疏松症的诊治提供参考。脑白质病变的作用机制主要为脑血流低灌注、炎症反应、血脑屏障，脑血流灌注不足时易发生缺血缺氧损伤，引起炎症级联反应。25（OH）D 具有减少炎症因子分泌、降低炎症反应的作用，维持适宜水平可抑制炎症反应，改善内皮功能，减少脑血管损伤，进而延缓脑白质病变进展。

综上所述，血清胱抑素C 水平升高、Hcy 水平升高、25 （OH）D 水平降低是脑白质疏松症的危险因素，且与病情程度显著相关，对于老年高危人群可通过监测该指标评估脑白质病变程度，及时制定诊治方案，以延缓脑白质疏松进展。