马丽丽，刚 君，吕 静

（1.北京市大兴区人民医院a.妇产科；b.科教科，北京102600； 2.首都医科大学密云教学医院妇产科，北京101500）

妊娠并发甲状腺功能减退（简称妊娠并发甲减）是妊娠期女性常见的内分泌疾病之一，其发生可导致妊娠期高血压、胎儿生长受限等不良妊娠结局，甚至可影响子代的神经智力发育[1]。近年来，随着对妊娠并发甲减认识的不断提高，临床逐渐重视对妊娠期甲状腺功能的早期筛查，其发病率呈上升趋势[2]。目前，临床仍以甲状腺激素水平作为诊断妊娠并发甲减的有效指标，但由于甲状腺激素水平易受孕妇身体及当地碘营养状况的影响，仅以其作为诊断标准易出现漏诊。因此，探讨妊娠并发甲减的辅助诊断新指标具有一定临床意义。脂蛋白相关磷脂 酶A2（lipoprotein-associated phospholipaseA2，LP-PLA2）作为一种炎性标记物，可通过激活炎性反应参与脂质代谢紊乱[3-4]。研究发现[5]，血清LPPLA2 水平与缺血性脑卒中患者发生亚甲减有关，但其与妊娠并发甲减的关系尚不清楚。鉴于此，本研究通过检测血清LP-PLA2 水平，分析其与妊娠并发甲减患者血脂水平及母婴结局的关系，以期为妊娠并发甲减诊断及改善母婴结局提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2018年7月～2020年7月北京市大兴区人民医院收治的妊娠并发甲减患者105例作为研究对象，其中妊娠并发临床甲减46 例作为临床甲减组，妊娠并发亚临床甲减59 例作为亚临床甲减组。妊娠并发临床甲减的诊断标准[6]：血清促甲状腺激素水平高于妊娠期参考值上限（97.5th），血清游离甲状腺素水平低于妊娠期参考值下限（2.5th）；若血清促甲状腺激素水平在10 mIU/L 以上，无论血清游离甲状腺素水平正常或降低，均可诊断为临床甲减。妊娠并发亚临床甲减的诊断标准[6]：血清促甲状腺激素水平高于妊娠期参考值上限（97.5th），血清游离甲状腺素水平在2.5th～97.5th范围内。

纳入标准：①均符合妊娠并发临床甲减或亚临床甲减的诊断标准；②年龄＜35 岁；③均自愿签署同意书；④均为单胎妊娠。排除标准：①有甲状腺疾病家族史或甲状腺病史者；②肝肾功能异常者；③临床资料不全者；④有酗酒和吸烟史者。本研究经本院医学伦理委员会批准。临床甲减组年龄20～34岁，平均年龄26.99±6.80 岁；孕周12～28 周，平均20.37±5.14 周；孕次1～3 次，平均2.05±0.53 次。亚临床甲减组年龄20～34 岁，平均年龄27.15±6.82岁；孕周12～28 周，平均19.98±5.02 周；孕次1～3次，平均2.10±0.54 次。另选取同期产检健康者50 例作为对照组，其中年龄20～34 岁，平均年龄27.06±6.91 岁；孕周12～28 周，平均20.11±5.07 周；孕次1～3 次，平均2.08±0.51 次。三组患者年龄、孕周及孕次相比，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 仪器与试剂 全自动生化分析仪（西门子ADVIA1800）购自北京泰林东方商贸有限公司，人LPPLA2 试剂盒由天津康尔克生物科技有限公司提供。

1.3 方法

1.3.1 血清标本采集：采集所有患者空腹肘静脉血4 ml，离心10 min（3 000 r/min，离心半径为13.5 cm）后取上清，分为两份，一份用于检测血清LPPLA2 水平，另一份用于检测血脂水平。

1.3.2 血清指标检测：采用酶联免疫吸附法检测血清LP-PLA2 水平，具体检测方法参照人LPPLA2 试剂盒说明书。采用全自动生化分析仪检测血清三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）水平。

1.3.3 观察母婴结局 ： 观察并比较三组患者妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、早产、胎盘早剥、胎膜早破、羊水异常、产后出血、胎儿生长受限、新生儿窒息、低出生体重儿及巨大儿发生情况，并计算总母婴不良结局发生率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0 处理数据。血清LP-PLA2，TG 水平等计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（±s）描述，两组间比较行独立样本t检验，三组间比较行单因素方差分析（有差异时以LSD-t检验进行两两比较）；计数资料以率（%）描述，三组间比较行秩和检验或Fisher 精确检验。采用Pearson 检验分析妊娠并发甲减患者血清LP-PLA2 与血脂水平的相关性；采用ROC 曲线分析血清LP-PLA2 及血脂水平对妊娠并发甲减患者母婴不良结局的预测价值，曲线下面积比较行Z检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者血清LP-PLA2 及血脂水平比较 见表1。单因素方差分析三组患者的血清LP-PLA2 及血脂水平，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。LSD-t检验中，亚临床甲减组和临床甲减组患者血清LP-PLA2，TG，TC，LDL-C 水平均明显高于对照组，血清HDL-C 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；临床甲减组患者血清LP-PLA2，TG，TC，LDL-C 水平均明显高于亚临床甲减组，血清HDL-C 水平明显低于亚临床甲减组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 三组患者血清LP-PLA2 及血脂水平比较（±s）

表1 三组患者血清LP-PLA2 及血脂水平比较（±s）

项 目 对照组（n=50） 亚临床甲减组（n=59） 临床甲减组（n=46） F P LP-PLA2（ng/ml） 109.96±28.57 0.49 145.23±39.24 172.05±46.80 31.177 0.000 TG（mmol/L） 1.83±3.35±0.86 4.17±1.08 97.170 0.000 TC（mmol/L） 4.70±1.20 5.66±1.45 6.48±1.67 18.242 0.000 LDL-C（mmol/L） 2.91±0.73 3.54±0.89 4.22±1.07 25.286 0.000 HDL-C（mmol/L） 1.48±0.39 1.32±0.35 1.17±0.30 9.423 0.000

2.2 妊娠并发甲减患者血清LP-PLA2 与血脂水平的相关性 Pearson 检验分析显示，妊娠并发甲减患者血清LP-PLA2 水平与血清TG，TC，LDL-C 水平均呈正相关（r=0.504，0.481和0.552，均P＜0.05），与血清HDL-C 水平呈负相关（r=-0.433，P＜0.05）。

2.3 三组患者母婴结局比较 见表2。秩和检验或Fisher 精确检验分析三组患者的妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、早产、胎盘早剥、胎膜早破、羊水异常、产后出血、胎儿生长受限、新生儿窒息、低出生体重儿及巨大儿发生率，差异无统计学意义（均P＞0.05）。亚临床甲减组和临床甲减组患者总母婴不良结局发生率均明显高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 三组患者母婴结局比较 [n（%）]

2.4 妊娠并发甲减患者母婴不同结局血清LPPLA2 及血脂水平比较 见表3。独立样本t检验结果显示，妊娠并发甲减母婴不良结局组患者血清LP-PLA2，TG，TC 和LDL-C 水平均明显高于母婴正常结局组，血清HDL-C 水平明显低于母婴正常结局组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 妊娠并发甲减患者母婴不同结局血清 LP-PLA2 及血脂水平比较（±s）

表3 妊娠并发甲减患者母婴不同结局血清 LP-PLA2 及血脂水平比较（±s）

项目 母婴正常结局组（n=28）母婴不良结局组（n=77） t P LP-PLA2（ng/ml） 136.70±34.99 178.42±45.60 4.389 0.000 TG（mmol/L） 3.29±0.83 4.20±1.07 4.072 0.000 TC（mmol/L） 5.58±1.41 6.51±1.64 2.662 0.009 LDL-C（mmol/L） 3.56±0.91 4.27±1.08 3.099 0.003 HDL-C（mmol/L） 1.35±0.34 1.14±0.29 3.131 0.002

2.5 血清LP-PLA2 及血脂水平对妊娠并发甲减患者母婴不良结局的预测价值 见表4，图1。ROC 曲线分析显示，血清LP-PLA2 水平预测妊娠并发甲减患者母婴不良结局的曲线下面积为0.942。Z检验进行曲线下面积比较，结果显示血清LP-PLA2 水平的曲线下面积明显高于血清TG 水平（Z=2.015，P=0.044）、血清TC 水平（Z=4.818，P=0.000）、血清LDL-C 水平（Z=3.515，P=0.000）、血清HDL-C水平（Z=3.116，P=0.002）预测，其预测敏感度为85.50%，特异度高达96.40%。

表4 血清LP-PLA2 及血脂水平对妊娠并发甲减患者母婴不良结局的预测价值

图1 血清LP-PLA2 及血脂水平预测妊娠并发甲减患者 母婴不良结局的ROC 曲线

3 讨论

甲状腺是一种内分泌腺体，对维持机体正常代谢具有重要作用。研究发现甲状腺激素水平异常可影响脂肪和蛋白质代谢，促进肝脏合成胆固醇并释放到血液中，使血脂浓度相对升高[8-10]。妊娠期女性由于甲状腺处于代偿状态，易出现亚临床甲减和临床甲减现象[11-12]。本研究结果发现，亚临床甲减组和临床甲减组患者血清TG，TC，LDL-C 水平均较产检健康者高，血清HDL-C 水平较产检健康者低，其中临床甲减组患者血清TG，TC，LDL-C 水平升高及HDL-C 水平降低更明显，提示血脂水平异常参与妊娠并发甲减发生。进一步研究发现，母婴不良结局组患者血清TG，TC，LDL-C 水平均较母婴正常结局组高，血清HDL-C 水平较母婴正常结局组低，提示血脂水平异常可能与妊娠并发甲减患者母婴结局有关。

LP-PLA2 属于磷脂酶A2 超家族，因能水解血小板活化因子，又称血小板活化因子乙酞水解酶，由441 个氨基酸组成[13-15]。李薇薇等[5]研究发现，单纯亚甲减及缺血性脑卒中并发亚甲减患者血清LP-PLA2 水平较健康者高，其中缺血性脑卒中并发亚甲减患者升高更明显。本研究发现，亚临床甲减组和临床甲减组患者血清LP-PLA2 水平较产检健康者高，其中临床甲减组患者升高更明显，与李薇薇等[5]研究类似，提示血清LP-PLA2 水平升高可能与妊娠并发甲减及其病情严重程度有关。LPPLA2 水平变化与妊娠期相关疾病的发生有关。王晶等[16]研究报道，妊娠期高血压患者胎盘及血清中LP-PLA2 表达水平均明显高于血压正常孕妇，其水平升高可作为预测妊娠期高血压发生的有效指标。国春蕾等[17]研究报道，妊娠期糖尿病患者血清LPPLA2 水平较糖耐量正常孕妇及健康未孕妇女高，且对妊娠期糖尿病有一定诊断价值。本研究结果发现，亚临床甲减组和临床甲减组患者妊娠期高血压及妊娠期糖尿病发生率均较产检健康者高，且妊娠并发甲减母婴不良结局组患者血清LP-PLA2 水平明显高于母婴正常结局组，与王晶等[16-17]结果相似，提示血清LP-PLA2 水平升高可能与母婴不良结局有关。

LP-PLA2 可通过水解氧化磷脂生成游离脂肪酸等脂类促炎物质，其中血液中80%左右的LP-PLA2通过富含载脂蛋白B 与低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）结合，其余与高密度脂蛋白（high density liptein，HDL）等结合[18-20]。韩媛等[21]研究报道，急性缺血性脑卒中患者血清LP-PLA2 水平与LDL 存在相关性，且相关程度较高。卫华等[22]研究发现，妊娠期糖尿病患者产后血清LP-PLA2水平明显高于糖耐量受损和糖耐量正常患者，且与血清TG 水平呈正相关。本研究结果发现，妊娠并发甲减患者血清LP-PLA2 水平与血清TG，TC，LDL-C 水平均呈正相关，与血清HDL-C 水平呈负相关，进一步提示血清LP-PLA2 水平可能与妊娠并发甲减发生有关。此外，ROC 曲线分析发现，血清LP-PLA2 及血脂水平均可作为评估妊娠并发甲减患者母婴不良结局的有效指标，其中血清LPPLA2 水平预测价值最高，预测敏感度为85.50%，特异度高达96.40%，具有潜在的应用价值。

综上所述，血清LP-PLA2 水平升高可能参与妊娠并发甲减发生，与血脂指标明显相关，可能具有预测妊娠并发甲减患者母婴结局的潜在价值。但目前少有妊娠并发甲减患者血清LP-PLA2 的研究，且本研究纳入样本量较少，血清LP-PLA2 水平与妊娠并发甲减发生及母婴结局的关系，有待更多的样本进行研究证实。