张亚昆，高 俊，韩秋影，潘 欣，李爱玲，李 腾

（国家生物医学分析中心，北京 100850）

9号染色体开放阅读框72基因（open reading frame 72 gene on chromosome 9，C9orf72）内六核苷酸GGGGCC的异常重复是肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）最常见的遗传病因[1-2]，该突变在家族性ALS和FTD病例中分别占16%和20%，在ALS散发病例中亦有6%～8%[3]。在突变体中，六核苷酸序列GGGGCC异常重复25～1000次，而在正常个体中该序列仅重复2～23次[3]，这种突变在ALS和FTD病因中的作用目前尚不清楚。有学者提出了一些机制解释该突变的致病性，其一是六核苷酸重复序列非常规翻译产物二肽重复蛋白（dipeptide repeat protein，DRP）自正义转录本的聚-甘氨酸-丙氨酸（poly-GA）、聚-甘氨酸-脯氨酸（poly-GP）和聚-甘氨酸-精氨酸（poly-GR），以及来自反义转录本的聚-脯氨酸-丙氨酸（poly-PA）、聚-脯氨酸-精氨酸（poly-PR）和poly-GP，共5种DRP，这些DRP具有毒性并在ALS和FTD患者的大脑中形成聚集体，被认为是神经元损伤的重要因素[4-7]。虽然形成5种DRP形成，但富含精氨酸的poly-GR和-PR在果蝇的神经发育模型及体外培养的神经元中剧毒[8-9]，而类似表达水平的poly-PA，poly-GA和poly-PG则无明显毒性[10]。

线粒体作为细胞能量供给和物质代谢的重要场所，参与细胞内多种信号通路调节，如ATP合成、细胞凋亡和自由基生成等。人的大脑是高耗能器官，其重量约占人体重的2%，却消耗线粒体产生能量的20%[11]。神经元具有多种复杂的胞体延伸结构，如树突和轴突，需要线粒体输运到合适的部位。此外，线粒体参与的钙离子稳态是突触传导等神经元活动顺利进行的基础[12-13]。随着研究的深入，越来越多的研究表明，线粒体功能障碍在ALS和FTD等神经退行性疾病的发生发展过程中起重要作用。……