蒲艾琳,龙玲,吴春艳,叶容

鼻咽癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，新发患者数约占全世界新病例的40%[1]，而EB病毒已被证实存在于低分化和未分化的非角化型鼻咽癌中。鼻咽癌患者早期病变的症状和体征不明显，约70%患者确诊时已属于局部晚期[2]。发生远处转移的鼻咽癌患者中位生存期仅19～21个月，且目前对复发和转移性鼻咽癌无确定性的治疗方案。因此，研发EB病毒相关鼻咽癌新型治疗方案有非常重要的临床意义。目前，T细胞受体工程化T细胞(T Cell Receptor-engineered T cells, TCR-T)技术治疗相关肿瘤已取得较好的临床效果。TCR-T治疗包括肿瘤特异性TCR的选取、TCR表达载体的构建、TCR-T改造后细胞回输、免疫进程监测等治疗手段[3]，通过表达PD-1的TCR-T(PD1-TCR-T)在浸润肿瘤组织的同时分泌PD-1抗体，使其在内部打破肿瘤微环境的抑制性，从而提升TCR-T的疗效[4-5]。在治疗过程中患者需行化疗预处理、提取外周血单核细胞、制备TCR-T后回输，其间因疾病、化疗及TCR-T回输等会致使患者生理心理方面承受巨大痛苦，甚至影响治疗的顺利进行，因此，做好全方位护理至关重要。2019年2月至2020年4月我科收治13例EB病毒阳性晚期鼻咽癌患者，均顺利完成TCR-T治疗，护理报告如下。

1 临床资料

1.1一般资料 13例中男10例，女3例；年龄28～67岁，中位年龄48.5岁。病理分型：角化型鳞癌7例，均为接受放化疗后复发；非角化型鳞状细胞癌6例，其中2例经放化疗+尼妥珠单抗治疗后双侧淋巴结转移、双肺多发转移、全身骨转移，1例经放化疗+阿帕替尼治疗后复发，3例接受放化疗后复发。

1.2治疗方法 ①通过白细胞分离法获得患者的外周血单核细胞用于EB病毒aPD1-TCR-T的制备。细胞制剂质量经检测合格后，存储于-200～-150℃液氮罐中备用。②在对患者肿瘤大小和扩散情况评估后，进行回输前的准备。TCR-T细胞输注前行氟达拉滨25 mg/m2(Day-4，Day-3，Day-2)加环磷酰胺1 000 mg/m2(Day-4)化疗方案的预处理。该方案可直接杀伤肿瘤细胞，其淋巴清除和免疫抑制作用也有利于TCR-T在体内扩增。③细胞回输前6～8 h，回输后第7天、第14天、第28天肌内注射PolyICLC (Hiltonol®)[6]，旨在激活机体免疫反应，增强TCR-T活性。④TCR-T回输，回输时根据患者实际生产获得TCR-T进行回输。若获得的TCR-T剂量小于2×107/kg，则一次性回输；若获得的细胞剂量为(2×107)～(5×107)/kg，则将剂量分为第1天、第2天，分别输注总剂量的50%。本组13例，低剂量组7例，高剂量组6例。

1.3结果 13例回输TCR-T后，出现细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)2例，胃肠反应11例，骨髓抑制4例，经对症支持治疗后均缓解。13例患者在完成细胞回输后5～7 d病情平稳出院,继续影像学随访。细胞回输后第28天影像学评估：3例提示疾病进展(1例与基线比较病灶增大,1例肝脏病灶明显增大、枕部及肺内出现新发病灶,1例显示全身广泛转移);10例病情稳定，疗效评估为病变稳定。后续随访：8例病灶无进展生存时间≥3个月，2例>9个月。

2 护理

2.1预处理的护理

2.1.1骨髓抑制的护理 输注氟达拉滨+环磷酰胺方案后7～10 d患者会出现不同程度的骨髓抑制[7]。本组接受预处理后发生Ⅱ度骨髓抑制3例、Ⅳ度1例；4例中有1例出现鼻出血，该患者原始病灶在双侧鼻腔后部，原有左侧鼻腔少量间歇出血，预处理化疗后出血量较前增多。①Ⅱ度骨髓抑制的护理。遵医嘱予粒细胞集落刺激因子促进白细胞生成，同时积极纠正贫血及血小板减少；病房每日行空气消毒30 min，限制探视时间，患者及家属均佩戴口罩；医疗护理操作严格执行无菌操作技术；嘱患者保持口腔、鼻咽部清洁湿润，早晚软毛牙刷刷牙，饭后温水漱口。②Ⅳ度骨髓抑制的护理。除给予上述护理措施外，安排患者入住层流病房，用物均用500 mg/L含氯消毒剂擦拭；绝对卧床休息，谢绝探视；遵医嘱予头孢哌酮舒巴坦钠预防感染；严密监测患者的一般情况，注意患者皮肤、黏膜、牙龈等有无出血情况，护理操作集中且轻柔实施。③鼻出血患者的护理。严密观察出血量、颜色等，床旁备抢救车。少量出血嘱患者用手指捏紧两侧鼻翼10～15 min，同时给予冷敷前额；遵医嘱予复方薄荷脑滴鼻液滴鼻，云南白药胶囊口服；每日行口腔护理2次，嘱患者多饮水[8]。经对症支持处理后4例均好转。

2.1.2消化道反应的护理 抗肿瘤药物可导致不同程度的毒副反应，其中胃肠道反应发生率最高，症状表现为恶心、呕吐、吞咽困难、食欲缺乏等。本组11例出现消化道症状，根据常见不良事件评价标准CTCAE 5.0版[9]，Ⅰ级胃肠道反应7例，Ⅱ级胃肠道反应4例。充分评估患者胃肠道反应发生风险，遵医嘱给予预防性止吐治疗；合理搭配膳食，进食清淡、易消化食物，少量多餐，每日5～6次，避免刺激性、易产气食物；保持病房环境清净整洁、空气清新，鼓励患者听音乐、阅读等转移注意力，有助于稳定情绪，减轻相应症状。对症处理后均好转。

2.1.3保护肾功能 环磷酰胺的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿等。指导患者每日饮水1 000～2 000 mL；遵医嘱使用尿路保护药物、大量补液；准确记录患者24 h出入量，观察尿液性状，定时监测血常规、尿常规、肝肾功能。本组13例患者均未出现肾功能损害。

2.2TCR-T输注护理

2.2.1输注前的准备 评估患者心理状况，进行体格检查，有无躯体疼痛等不适，以便与输注后的不良反应加以鉴别；患者床旁备心电监护仪、吸氧吸痰装置、常规急救药品及器材；回输前6 h肌内注射PolyICLC 1 mg，回输前30 min给予盐酸异丙嗪25 mg肌内注射。

2.2.2输注过程中的护理 将复温至37 ℃的TCR-T冻存袋轻柔上下颠倒5～6次以均匀混合细胞制剂，检查细胞制剂性状有无异常、细胞冻存袋有无破损、信息是否完整，再由2名护理人员核对无误后，按输血常规流程进行输注。输注前后用生理盐水进行管路冲洗，输注细胞时使用静脉输液泵以60 mL/h静脉泵入。输注过程由专人守护，持续心电血压监测至回输结束后1 h，密切观察患者血压、心率、血氧饱和度，记录生命体征，1次/15 min。关注患者情绪反应，询问患者需求并尽可能满足，减轻其心理压力，以保障顺利完成治疗。本组患者均情绪稳定，输注过程顺利。

2.3TCR-T输注后的不良反应及护理

2.3.1细胞因子释放综合征 经基因修饰的T细胞在体内大量增殖、作用于肿瘤细胞后可释放大量炎症细胞因子及炎性代谢产物，表达水平显著升高的细胞因子有IL-6、IFN-γ、IL-10等，从而造成患者高热、肌痛、低血压，甚至呼吸困难等不良反应[10]。本组发生2例，根据ASTCT CRS分级标准[11]为2级细胞因子释放综合征。表现为发热、乏力、血压降低。安排患者入住层流病床，严格执行无菌操作，限制探视人员，每日用500 mg/L含氯消毒剂擦拭床单元及地面；每日监测患者血清CRP、IL-6，关注峰值水平，严防细胞因子释放综合征发生；每4小时测量生命体征，体温>38℃时，遵医嘱按需使用解热镇痛药，配合进行物理降温；当患者出现心动过速伴血压降低时，立即指导患者卧床休息，行24 h血压、血氧饱和度监测，并及时补充血容量，遵医嘱按需给予静脉升压药[12]。2例患者对症处理后好转。

2.3.2观察神经毒性反应 TCR-T治疗实体肿瘤会引起神经系统不良反应，临床表现为谵妄、语言障碍、运动障碍、癫痫发作等[13]。严密观察患者意识状态，如出现上述症状及时通知医生；床旁备开口器及压舌板，收纳患者身旁尖锐物体；发病时做好约束性保护，保护患者舌头，保持呼吸道通畅；遵医嘱使用糖皮质激素，必要时与免疫球蛋白或血浆置换联合应用。本组13例均未出现神经系统毒性反应。

2.4随访监测 病区安排专人随访患者，持续至患者因病情需要其他治疗或再无毒性反应风险。随访计划：患者回输TCR-T后第7天、第14天、第28天，半年内每月，2年内每3个月进行血液检测以评估TCR-T细胞的安全性、增殖性、存续性和免疫表型，同时监测血常规、电解质、肝肾功能、炎症标志物，EB病毒拷贝数，影像学评估。按复查时间节点通知患者门诊或入院复查，陪同患者完成相关检查，如遇特殊情况不能到院时，告知患者在当地复查；实验室检查结果及影像学检查报告及时提交给主管医生以完成病情评估；告知患者警惕各种新发症状，并及时向医护人员报告，避免因发生免疫治疗相关不良反应而加重病情；采取微信、电话等与患者沟通，准确及时和全面了解患者状况。

3 小结

本组13例EB病毒阳性晚期鼻咽癌患者经TCR-T治疗， 有效缓解了患者疾病进展，提高了生存期生活质量。治疗过程中的护理要点包括围绕TCR-T治疗预处理护理评估、实施针对性护理；密切观察病情，及时发现异常及时有效处置；做好随访等，从而保障患者完成治疗，降低或减轻不良反应。