盛晓文 胡雨奇 崔瑷

(首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，北京 100020)

特发性肺纤维化(IPF)是一种局限于肺脏，以进行性发展的肺纤维形成为特点，最终导致患者肺脏结构破坏、功能下降的间质性肺疾病(ILD)。该病主要发生于老年人。由于这种疾病病因和发病机制不清，很长时间以来处于无药可治的状态，患者中位生存时间仅3～5年[1-2]，晚期患者肺移植是唯一可能缓解病情、挽救生命的治疗手段。近年来，随着对其发病机制的不断探索及抗纤维化药物的临床应用，IPF患者的预后有了很大改善，但是由于这类药物临床疗效仍然有其局限性、部分患者不能耐受其副作用以及药物可及性等问题，使得IPF仍然是临床治疗的难点，因此迫切需要新的药物和治疗措施。本文对IPF治疗的历史、演变及最新药物应用进展和未来治疗方向做一阐述，以期提高对IPF治疗的全面认识。

1 过去：失败的药物治疗尝试记录着在与IPF抗争过程中的不懈努力和不断探索

1.1 抗炎治疗

早期由于IPF患者的肺组织肺泡炎症明显，纤维组织增加区域有以淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎症细胞浸润，同时其肺组织及支气管肺泡灌洗液中细胞因子明显增多[3-5]，因此认为IPF的发病机制与炎症反应有关。所以在过去的很长时间里人们试图采用抗炎方法来治疗IPF。

糖皮质激素可以抑制中性粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞的浸润，抑制肺泡巨噬细胞的增殖和分泌，并减少成纤维细胞分化增生，因而被认为可以减慢肺纤维化的进程。但多项研究表明糖皮质激素并不能改善IPF患者的生存期[6]。也有人认为糖皮质激素不能完全抑制IPF的炎症反应，因而没有达到良好的治疗效果。免疫抑制剂(如硫唑嘌呤或环磷酰胺)可以抑制免疫反应，因此也有研究采用糖皮质激素联合免疫抑制剂来治疗IPF，但这种组合也被证实对IPF患者无益[7]。而且长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂存在不容忽视的副作用，容易引起感染，给患者带来沉重负担。所以现在强烈不推荐糖皮质激素和(或)免疫抑制剂用于大部分IPF患者中。

过去研究发现，在IPF患者肺组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达增高、干扰素γ(IFNγ)的相对缺乏促进了肺纤维化的发展[5,8]。因此有研究采用重组人TNF-α受体和IFNγ-1b来治疗IPF，但研究结果显示针对这两种细胞因子的治疗也不能改善IPF患者的肺功能及预后[9-10]。

由于抗炎治疗并没有达到预期的临床效果，人们开始重新思考IPF的发病机制，有人提出炎症反应可能只是IPF发病过程中的伴随状态，并不是纤维化反应发展所必需的，而持续肺泡上皮损伤以及异常修复在肺纤维化中发挥着关键性作用[11]。这可能就是临床应用抗炎疗法并没有改善疾病结局的原因。

1.2 抗氧化治疗

研究发现肺纤维化时，被激活的炎症细胞可释放大量的活性氧，导致体内氧化/抗氧化系统失衡，过度的氧化应激可损伤肺泡上皮细胞,导致肺实质损伤以及间质纤维化[12]。因此抗氧化治疗曾经在IPF治疗领域引起广泛关注，直至今日，大剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)仍用于IPF治疗。NAC是抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的代谢前体，在体内转化为半胱氨酸，刺激GSH的合成,调节体内的氧化/抗氧化系统失衡，保护肺泡上皮免受氧化损伤。早期研究发现联合高剂量NAC(600 mg，每天3次)治疗可以更好地减缓IPF患者的肺功能下降[13]。但进一步研究则发现，与安慰剂组相比，NAC在减缓IPF患者的肺功能下降以及减少急性加重的发生和死亡方面并没有显示出明显成效[14]。然而，OLDHAM等[15]发现Toll样相互作用蛋白(TOLLIP)中的rs3750920单核苷酸多态性可能影响IPF患者对NAC治疗的反应，携带TOLLIP(rs3750920 TT基因型)的IPF患者可能会受益于NAC治疗。目前一项Ⅲ期临床试验正在进行中(NCT04300920)，其目的在于探讨NAC对具有TOLLIPrs3750920 TT基因型IPF患者的疗效。

1.3 抗凝治疗

目前认为转化生长因子-β(TGF-β)是促进肺纤维化的重要细胞因子，TGF-β可以抑制肺泡上皮细胞的增殖和促进凋亡、刺激成纤维细胞向肌成纤维细胞分化、促进细胞外基质(ECM)合成并抑制其降解进而促进纤维化形成[16]。研究发现肺损伤后，局部产生的和循环衍生的凝血因子Ⅹ激活，通过蛋白酶激活受体-1以及整合素αvβ5介导TGF-β的激活[17]。因此人们猜测抗凝治疗可能有益于IPF患者。最初针对日本人群进行的小样本临床研究结果显示，联合抗凝治疗可降低IPF急性加重患者相关的病死率[18]。但是随着大样本的临床研究开展后，却发现抗凝治疗(华法林)并不能使IPF患者受益，而且还有增高其病死率的风险[19]。因此目前对于没有合并静脉血栓栓塞症或者心房颤动等等抗凝适应证的IPF患者，强烈不推荐长期应用抗凝药物进行治疗[20]。

1.4 肺血管系统的相关药物治疗

西地那非是一种5-磷酸二酯酶抑制剂,可稳定一氧化氮的第二信使环鸟苷单磷酸，从而导致肺血管舒张。早期研究发现西地那非在继发肺动脉高压的晚期IPF患者中可优先诱导通气良好的肺组织中的血管扩张而改善气体交换[21]。因此有研究开始探索西地那非是否可改善IPF患者的预后，结果显示其在改善患者6 min步行距离(6 MWD)、呼吸困难、肺功能等方面并没有收益[22]。内皮素(ET)是一种内源性血管收缩剂，ET受体拮抗剂如波生坦、马西替坦、安立生坦等，在特发性肺动脉高压的治疗方面已经取得了一定疗效。研究发现ET可以驱动成纤维细胞活化、增殖以及分化成为肌成纤维细胞，从而导致肺纤维化[23]。但是临床研究发现波生坦、马西替坦和安立生坦在治疗IPF上缺乏显著疗效[23-25]。因此目前并不推荐这些药物用于IPF的治疗。

2 现在：以抗纤维化为基础的综合管理是IPF治疗的最优策略

2.1 抗纤维化药物

目前，临床上普遍采用抗纤维化的药物来治疗IPF。国内已经上市了2种抗纤维化药物吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)。这两种药物最初分别是作为解热剂与抗蠕虫药物和抗肿瘤药物被研发的，在后来的研究中才被发现具有抗纤维化作用。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有多种抗炎和抗纤维化作用，可以减少促炎性细胞因子表达、抑制炎症因子诱导的炎症反应和组织损伤，及其后续启动的组织修复以及纤维化过程[26]。2004年以来陆续开展了多项针对吡非尼酮治疗的IPF患者的Ⅲ期临床试验，结果均提示吡非尼酮可以延缓肺功能的下降速度,延长无进展生存期[27-29]。吡非尼酮治疗的患者出现的不良反应主要为胃肠道不适、光过敏、肝功能异常等，与剂量有关，通常是短暂的，多为轻到中度，很少会导致治疗中断[29]。尼达尼布是一种三重酪氨酸酶抑制剂，可以通过竞争性结合血管内皮生长因子、成纤维细胞因子和血小板衍生生长因子的受体，阻断这些因子所致的成纤维细胞的增殖、迁移、转化，从而发挥出抗纤维化的作用[30]。3个国际性的多中心临床研究已经证实，尼达尼布可以延缓IPF患者的用力肺活量(FVC)下降速度、降低急性加重的发生率，显著改善患者生活质量[31-32]。XU等[33]对INPULSIS试验中的中国患者进行了亚组分析，发现与安慰剂相比，尼达尼布降低FVC年下降率约为50%。此外，尼达尼布被证实对系统性硬化症相关ILD和进行性肺纤维化性ILD的患者也有效[34-35]。尼达尼布治疗患者出现的不良反应主要是腹泻，通常为轻到中度。目前这两种抗纤维化药物被广泛推荐用于治疗IPF。但是吡非尼酮和尼达尼布并不是对所有IPF患者均有效，而且其达到的最佳效果是延缓肺功能下降，而不能完全控制或者逆转已受损的肺功能。

由于吡非尼酮和尼达尼布具有多效性，均可延缓IPF患者肺功能下降，而且两种药物的作用机制为针对纤维化过程中的不同靶点，因此人们开始设想联合应用这两种药物是否会产生效果叠加或者协同作用，比单一药物疗法能更显著改善IPF患者的临床症状。目前两项探索性研究结果显示，尼达尼布联合吡非尼酮治疗IPF患者的耐受性、安全性方面与单药治疗组相类似[36-37]。但是还尚缺乏进一步的试验，来进一步证实联合用药是否更加有效且是安全的，目前临床常规上并不推荐这两种药物联合应用。

2.2 肺移植

近年来，虽然临床上抗纤维化药物的使用使得轻、中度的IPF患者明显受益，但是对于晚期IPF患者，肺移植是目前唯一能同时提高其生活质量以及生存期的干预措施。移植后患者的中位生存期大约为4.5年[38]。由于IPF患者临床病程和预期寿命的不确定性且急性加重时预后极差，肺移植转诊的理想时机仍然具有挑战性。多国IPF指南建议在肺移植可行时尽早转诊至移植中心[39]。

2.3 IPF急性加重(AE-IPF)的处理

AE-IPF是IPF患者严重且常见的并发症，也是IPF患者死亡的重要原因之一。IPF患者发生AE-IPF后的中位生存期仅3～4个月[40]。目前认为AE-IPF的发生与感染、手术/操作史、空气污染、误吸等有关。关于AE-IPF尚无最佳治疗方案，因此预防感染、避免不必要的有创操作、避免刺激物和污染物的接触是极为重要的。如果出现AE-IPF，除氧疗、缓解症状等支持治疗外，药物治疗方面，如有感染征象，则应及早进行抗感染治疗。国内外指南推荐酌情使用大剂量激素治疗[40-41]，但剂量、疗程不同则效果差异较大。临床研究表明尼达尼布可降低AE-IPF发生风险，但尚不清楚是否有治疗作用，指南推荐在AE-IPF发病前已启动治疗的患者可继续抗纤维化治疗。AE-IPF的患者往往存在呼吸衰竭，合理的氧疗和呼吸支持对于维持患者生命、减少脏器损伤是非常必要的。对于常规氧疗不能满足需求的患者，经鼻高流量湿化氧疗和无创通气可能是一种可行的选择[42]。有创机械通气可增高IPF患者的病死率，延长住院时间[43]。因此对于大多数AE-IPF期间的患者不推荐使用有创机械通气治疗，但在患者等待肺移植期间可以作为呼吸支持。

2.4 并发症和合并症的处理

IPF常见的合并症和并发症包括肺癌、肺动脉高压(PH)、胃食管反流(GER)、阻塞性睡眠呼吸暂停等。同时IPF患者多集中在50～70岁的老年男性中，也是心脑血管疾病的高发人群。IPF患者中肺癌发生率明显高于普通人群，以非小细胞肺癌居多[44]，治疗的关键在于早发现和及时确诊，以便外科手术治疗。吡非尼酮和尼达尼布的抗增殖作用和抗肿瘤活性可能与目前的肿瘤化疗方案具有协同作用，但目前仍缺乏足够证据[45]。PH是IPF患者预后不良的独立危险因素。最近的一项研究发现吸入曲前列尼尔可以提高ILD患者的6 MWD并可以降低疾病恶化风险[46]，但仍需进一步的研究来明确，目前没有任何药物被批准用于治疗IPF相关PH。GER是误吸的危险因素，并可能导致或加重IPF。研究发现应用抗酸药物可减缓FVC下降，并提高患者生存率[47]。IPF患者死亡原因主要是疾病本身所导致的，但大约30%～40%的IPF患者死于其他合并症或者并发症[48]。因此IPF的治疗除了抗纤维化控制疾病本身以外，发现治疗这些合并症和并发症在改善患者预后和生活质量上也是同样非常关键的。

2.5 肺康复

肺康复是一项多学科综合干预措施，包括运动训练、患者教育、自我管理及营养支持、长期氧疗等各个方面，旨在改善慢性呼吸道疾病患者的生理和心理状况，促进健康增益行为的长期坚持[49]。最近一项评估肺康复对ILD患者疗效的Cochrane系统评价结果显示，IPF亚组患者肺康复治疗后短期内6 MWD结果、呼吸困难和生活质量均有所改善[50]。随着对该领域的广泛研究，肺康复已成为IPF治疗的一种趋势，被认为是IPF患者管理不可或缺的组成部分。但是如何选择或采取恰当的康复手段及举措仍需要进一步的研究和探讨。

3 未来：新药在路上

过去的20年里，关于IPF发病机制的探讨取得了重大进展。目前比较公认的发病机制是体内外各种因素导致的反复肺泡上皮微损伤引发肺泡上皮细胞的异常修复，最终导致肺脏结构毁损。肺泡上皮细胞通过分泌促纤维化因子，如TGF-β1、TNF、结缔组织生长因子、骨桥蛋白和CXC趋化因子配体12等促进成纤维细胞的迁移、增殖，使之分化为肌成纤维细胞，并促进ECM大量沉积而使肺结构变形[51]。针对上述IPF发生发展机制，目前多种新型靶点药物已被研发出来，Ⅰ～Ⅲ期临床试验正在进行中。

3.1 正五聚蛋白(穿透素)-2(PTX-2)

PTX-2也称为血清淀粉样蛋白P，可抑制单核细胞分化为促纤维化细胞和促炎巨噬细胞，并可以减少TGF-β1的生成，从而促进上皮愈合和纤维化的消退[52]。重组人PTX-2 类似物(PRM-151)已被证实可以改善纤维化动物模型的肺纤维化[53]。

3.2 抗结缔组织生长因子(CTGF)抗体

CTGF是人脐静脉内皮细胞中分离出的一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，可以上调TGF-β表达、促进ECM沉积并且抑制其降解，从而促进纤维化的发展[54]。CTGF拮抗剂Pamrevlumab，是一种全人源重组单克隆抗体，Ⅱ期临床研究发现其可减缓IPF患者肺功能下降[55]。

3.3 自分泌运动因子(ATX)抑制剂

ATX是一种细胞外酶，负责血液中溶血磷脂酸(LPA)的产生。LPA与其同源的G蛋白耦联受体结合，可诱导多种细胞反应，包括促进细胞增殖、细胞迁移、细胞因子以及趋化因子分泌，抑制细胞凋亡等[56]。研究发现在博来霉素肺纤维化模型小鼠及IPF患者的支气管肺泡灌洗液中均发现LPA水平升高[57]。

3.4 蛋白激酶抑制剂

c-Jun-NH2末端激酶(JNK)是丝裂原活化蛋白激酶家族中的一员，参与细胞增殖、分化和凋亡。TGF-β1在多种细胞系统中激活JNK通路，当抑制JNK时可阻断TGF-β1介导的肺纤维化[58]。Rho激酶(ROCK)家族成员主要包括Rho相关激酶1(ROCK1)和ROCK2，均是由Rho GTPases激活的丝氨酸/苏氨酸激酶，可调节细胞增殖、迁移、黏附和凋亡。促纤维化递质如TGF-β和LPA通过激活ROCK的受体起作用。研究发现ROCK缺乏的小鼠可免受博来霉素诱导的肺纤维化[59]。

3.5 间充质干细胞(MSCs)

MSCs是一种多能干细胞，具有免疫调节作用和旁分泌功能。MSCs可归巢、迁移、分化为肺泡上皮细胞以修复受损的肺组织，还可通过抑制炎症因子表达、分泌多种生物活性分子等机制发挥其抗炎、抗纤维作用[60]。但是迄今为止，关于MSCs治疗IPF的所有研究结果并不明确。目前，已有多项注册开展的干细胞治疗IPF的临床研究。

除上述的药物之外，仍有许多针对IPF潜在分子靶点的新型药物，包括半乳糖凝集素抑制剂、抗整合素抗体、白三烯B4拮抗剂替普鲁司特等，只是仍然处于早期临床试验的探索中。相信在不久的将来，IPF药物治疗将不再只局限于抗纤维化药物，而是有多种选择。

4 总结

IPF是一种慢性致死性的疾病，随着其发病率的不断上升，如何更好地改善这类患者的生活质量，降低病死率是患者、家庭和社会的关注重点。在过去的八十多年时间里，对IPF的治疗进行了多途径尝试，在不断失败后，目前已取得了很大进展，目前治疗IPF的主要手段是抗纤维化。随着对IPF发病机制研究的不断深入，多种针对新靶点的IPF药物已呼之欲出，多种新药目前已经进入到临床试验阶段，相信在不久的将来会有更多的药物进入临床应用阶段。鉴于IPF预后不良，IPF治疗策略要同时兼顾药物和非药物方案，注重延缓疾病进展和预防急性加重的同时，还需要鼓励患者进行肺康复等，应多种举措并举，以最大程度减轻患者临床症状和提高生活质量。