刘林莉，汪瀚文，黄亚兰，何晓玥，邓玲俐，刘婷婷，于春水

临床资料

患者，女，52岁。因全身多处红色丘疹20 d，于2020年12月1日就诊。患者肺腺癌病史6年，发生脑转移6个月。20 d前患者于我院肿瘤科行注射用卡瑞利珠单抗200 mg治疗，后头面部、眼睑、鼻黏膜、口腔、颈部、胸部、腹股沟等全身多处逐渐出现针尖至黄豆大小鲜红色丘疹，部分摩擦部位皮损破溃出血。体格检查：一般情况可，右侧胸壁见3个散在长约2 cm陈旧性手术瘢痕，右肺呼吸音减弱，余系统检查未见明显异常。皮肤科情况：头面部、鼻黏膜、舌、眼睑、颈部、胸部及腹股沟区见泛发鲜红色丘疹，散在分布，针尖至黄豆大小，呈红痣样、珍珠样（图1），部分破溃出血，质软，无明显触痛。皮肤镜检查：黄白色背景下可见多发境界及结构清晰的红色腔隙样结构，皮损周边有膨大扩张的线状血管（图2）。组织病理示病变位于真皮层，肿物无包膜，由大小不等的毛细血管组成，被纤维组织分隔成小叶，毛细血管由单层内皮细胞组成，腔小壁薄，有的尚无管腔形成，腔内可见红细胞（图3）。诊断：反应性皮肤毛细血管增生症。治疗：皮损较大者予以手术切除。口腔及鼻黏膜处血管瘤予以595 nm染料激光治疗。术后切口愈合良好。行激光治疗的皮损体积缩小，颜色变浅，目前密切随访中。

图1 卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症患者临床表现

图2 卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症患者皮损皮肤镜下所见

图3 卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症患者皮损组织病理（HE染色）

讨论

程序性细胞死亡蛋白受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）主要存在于有免疫功能的T淋巴细胞表面，可与靶细胞上的PD-1配体，即细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）结合。肿瘤细胞表面高表达PD-L1，PD-L1与PD-1结合导致T淋巴细胞功能丧失或凋亡，肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除，从而促进了肿瘤的发生[1]。PD-1抑制剂则是针对PD-1表达而设计的特定蛋白质抗体，可靶向结合PD-1，并阻断其与PD-L1结合，从而部分恢复机体的免疫功能。卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是一种新型PD-1抑制剂，具有选择性、人源化、高亲和力，可靶向结合表达于免疫细胞表面的PD-1，重建机体免疫系统监测及杀灭肿瘤细胞的能力，最终发挥抗肿瘤作用[2]。PD-1抑制剂陆续获得了治疗多种肿瘤的适应证，正在临床上广泛使用，但是同时也带来诸多的免疫相关不良事件（immun-relatedadverse events，irAEs），且 irAEs 的发生是器官特异性的，常与药物和肿瘤类型有关[3]。irAEs多发生于皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺部[4]。皮肤是受PD-1抑制剂影响的主要器官，最常见的irAEs为反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)，可累及头面部及躯干，但很少累及口腔黏膜、牙龈、鼻黏膜和睑结膜。根据皮损形态，RCCEP可分为红痣型、珍珠型、桑葚型、斑片型和瘤样型5种类型[5]。根据临床表现可分为轻度、中度、重度3级。其发病机制不清，可能系皮肤毛细血管内皮细胞的免疫应激反应。单用卡瑞利珠单抗时RCCEP的发生率高达85.7%[6]。有研究表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可有效降低RCCEP的发生[7]。结合本例患者病史、临床表现、组织病理学检查，RCCEP诊断明确。

RCCEP与免疫有关且具有自限性，在肿瘤免疫治疗终止后，推测所有病变均会逐渐消失，且RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗单药治疗后的有效性（包括客观疗效和生存获益） 密切相关，可将RCCEP的发生作为一种临床生物标志用来预测其疗效[8]。RCCEP临床上一般分为3级，1、2级建议继续PD-1抑制剂治疗，3级则暂停PD-1抑制剂治疗[8]。如发生RECCP，应积极观察，必要时给予对症处理。如果结节较大并发生破裂和出血，可予以手术切除或激光治疗。如果发生皮肤感染，应进行局部或全身性抗生素治疗。当RCCEP的等级降至1、2级且病情稳定时，可继续使用卡瑞利珠单抗。本例患者为肺腺癌伴脑转移的晚期患者，摩擦部位较大皮损予以手术切除，口腔及鼻黏膜处皮损予以595 nm染料激光治疗，肺腺癌伴脑转移继续予以卡瑞利珠单抗治疗，目前密切随访中。