李忠霞，岳静茹，张 姮

（1. 江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2. 武汉市中心医院 消化内科，湖北 武汉 430014）

冠状病毒是病毒的一大家族。迄今为止，已知有6 个CoV 引起人类感染。在这些冠状病毒中，两种人畜共患病病毒——SARS−CoV 和MERS−CoV，是2002−2003 年中国的SARS−CoV 和中东2012 年严重爆发（MERS−CoV）的原因。2019 年新发现的一种冠状病毒SARS−CoV−2 也是家族成员之一。截至目前，该病毒引起的新冠肺炎（COVID−19）已迅速在全球200多个国家传播［1］。目前中国疫情已被平稳控制，但就国外情况而言依然非常严峻。目前对SARS−CoV−2 的研究相对SARS−CoV 和MERS−CoV 较少，但三者之间有相似之处，面对预防SARS−CoV−2 继续传播等公共卫生问题，需要弄清楚该病毒的传播途径，以预防和切断传染途径，减少大范围的感染。

目前的SARS−CoV−2 传播途径有直接传播、接触传播、气溶胶传播和粪便传播［2−3］，但对粪便传播方式仍处于认识模糊阶段，没有相关的实验证据来确定其粪便传播的结果，但有相关研究报道在COVID−19 患者粪便中检测到SARS−CoV−2 的RNA 的存在［4−8］，甚至有部分研究者从粪便中分离到活病毒［9］，同时在公共厕所能检测到大量的病毒RNA 存在。2020 年1 月31日，Zhang 等［5］认为，消化系统可能也是SARS−COV−2 的潜在感染目标，因此粪便中的病毒RNA 是否具有传染性，目前仍存在一定的争议，粪便是否传播SARS−CoV−2 到人体引起疾病尚需要直接证据。

本文通过查阅大量文献，系统总结SARS−CoV−2 粪便传播可能性的研究，并对比SARS−CoV 和MERS−CoV 来推测SARS−CoV−2 粪便传播的可能性，以引起人们对粪便污染的重视，加大公共卫生治理，切断潜在的传染途径。

1 SARS-CoV-2 的基本结构和传播途径

自2019 年武汉爆发COVID−19 以来，科学家从患者的气道上皮细胞中分离出一种新型冠状病毒，其基因组序列与2003 年的SARS−CoV 有将近89.1%相似［10］，被国际病毒分类学委员会（ICTV）正式命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS−CoV−2）［11−12］。SARS−CoV−2 是冠状病毒的一种，属于正单链RNA 病毒，其特征是病毒表面具体尖峰蛋白［13−14］。由SARS−CoV−2 引起的新冠肺炎（COVID−19）发病时的主要常见症状是发热、疲劳、干咳、肌痛和呼吸困难。此外，有部分患者可能伴有头痛、头晕、腹痛、腹泻、恶心和呕吐等症状［15−16］，重症会发展为渐进性呼吸衰竭［17］。

目前针对所有人群都具有感染性，尤其是对老年人和有合并症患者似乎更易感染，甚至致命，而儿童对SARS−CoV 的易感性可能较低一些［18］。SARS−CoV−2 具有2 ～14 d 的潜伏期，其症状和潜伏期类似于SARS−CoV 和MERS−CoV 感染［19−20］，目前明确飞沫传播和密切接触传播被认为是SARS−CoV−2 传播的主要途径［21］，同时也可能存在气溶胶传播。而粪便脱落也被认为是传播的次要驱动因素，是潜在的传播途径，有部分病例报告［7，22］可证明粪便传播可能存在。

2 SARS-CoV-2 的胃肠道感染的机制

SARS−CoV−2 的感染机制与SARS、MRAS 非常相似。虽然COVID−19 患者多以肺部感染为主，但在武汉的早期报道中，2% ～10%的COVID−19 患者出现胃肠道症状，如腹泻、腹痛和呕吐［23］。研究表明，SARS−CoV−2 病毒S 蛋白的RBD 结构域［24］可以与细胞表面血管紧张素转化酶II（ACE）发生相互作用［25−26］，是SARS−CoV−2 侵染细胞所必需的起始步骤。因此高表达ACE2 的细胞更容易受到SARS−CoV−2 感染［27］。有研究［28］称ACE2 不仅在肺泡上皮细胞上高表达，其在食道上皮和复层上皮细胞，以及在回肠和结肠的吸收性肠上皮细胞中也高表达［10］，特别是在小肠和大肠中［29−30］。所以ACE2 高表达的器官应是SARS−CoV−2 感染的高度潜在目标［27］。因此，胃肠道感染主要是由于SARS−CoV−2 结合ACE2 进而感染消化道造成的。SARS−CoV 也被发现感染未粘合的支气管上皮细胞和II 型肺细胞，潜伏期估计为2 ～10 d，最多14 d［31］。MERS−CoV 于2012 年首次被描述为一种在沙特阿拉伯引起严重呼吸道疾病的新型CoV［32］。与SARS−CoV 类似，MERS−CoV 也是通过侵入支气管上皮细胞和Ⅱ型肺细胞，导致呼吸道严重疾病。MERS−CoV 的潜伏期与SARS−CoV 非常相似，范围为2 至14 d［33］。是SARS−CoV 感染致死人数的3 倍多。这些研究结果提示SARS−CoV−2 可感染胃肠道并积极复制，在病毒破坏ACE2 时，增加了上皮损伤所致的肠道炎症的易感性，炎症因子刺激胃肠蠕动，引起腹泻并伴有SARS−CoV−2 病毒或病毒RNA 的脱落，脱落下来含有病毒或病毒RNA 的粪便可能具有一定的传播性。因此冠状病毒主要是通过ACE2 来侵入人体，并且感染性非常强，潜伏期大概在14 d 左右。

3 SARS-CoV-2 病毒在粪便中存活的可能

SARS−CoV−2 的S1 与肠道的肠细胞刷边界存在ACE2 的位置进行结合，降低抗菌肽的表达，使肠道微生物组成发生改变［34］，同时S2 附着在肠细胞的细胞膜上［35］，病毒紧密附着在这些结构上后，随后被细胞吞没，病毒RNA 通过内分泌进入细胞质，进一步增加病毒内分泌和随后的复制，当病毒复制的过多，则会引起肠上皮细胞的损伤和脱落［36］。炎症刺激又可使肠蠕动增强，加重腹泻。SARS−CoV−2 病毒RNA 伴随着粪便可一同从体内排出，同时肛拭子检测出阳性。

Holshue 等［4］报道了在美国首例COVID−19 患者的粪便中检测到SARS−CoV−2 核酸阳性，随后，国内学者证实COVID−19 患者的粪便中检测到SARS−CoV−2 RNA 阳性，阳性率约为6.50%［37］。Xiao 等［28］直接从COVID−19 患者粪便样本中分离出传染性SARS−CoV−2 活病毒，证明了SARS−CoV−2 可以通过粪便传播。此外，近期钟南山院士团队最新的实验显示，在62 例患者粪便标本中有4 个粪便标本SARS−CoV−2 核酸检测呈阳性，另外4 例直肠拭子呈阳性的患者在胃肠道、唾液或尿液中直接分离出了SARS−CoV−2 病毒，明确了2019−nCoV 入侵消化系统的证据［28］。Yang 等［38］发现，在咽拭子测试阴性后，七分之三的患者的粪便标本仍保持阳性。有统计报告称粪便样本检测呈阳性的患者比例在所有确诊病例中占36% ～53%，以上事实高度提示，经粪口传播可能是SARS−CoV−2 的潜在传播途径。2020 年2 月13 日，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室等单位从1 例患者的粪便拭子标本中分离到了SARS−COV−2病毒。与此同时，李兰娟团队也同样从患者粪便样本中分离到SARS−CoV−2 病毒［39］。目前虽尚未明确病毒粪便传播的可能，但对该病毒粪便核酸阳性的研究取得一定的进展。有证据表明，SARS−CoV−2 即使在呼吸道中不可再检测到，但粪便样本仍呈病毒阳性，这表明可能存在粪便传播途径。因此超过20%的COVID−19 患者即使口咽拭子测试结果为阴性，粪便拭子测试仍保持阳性。最近，有关粪便核酸检测以诊断COVID−19 的报道有所增加［5，10］。

3.1 SARS-CoV-2 在粪便中的存活时间

当SARS 在中国爆发时，研究人员发现SARS−CoV 可以在粪便中存活超过96 h［40］。16% ～73% 的患者通常在疾病的第一周内就出现腹泻［41］，仅在第5 天就能从患者粪便中检测到SARS−CoV RNA，在疾病的第11 天，粪便标本中病毒RNA 阳性的比例逐渐增加并达到顶峰，即使在患病30 d 后，仍有一小部分患者的粪便病毒RNA 为阳性［42］，表明SARS 在粪便中存活可达一月余。SARS 患者甚至在症状发作后73 d 内粪便中都能排出SARS−CoV RNA［43］，而带有该病毒的粪便成为空间和各种环境表面污染的来源，这可能是导致传播的途径。然而，SARS−CoV−2 在胃肠道中的病毒动态尚不清楚，目前研究尚少，可能不像SARS−CoV 那样容易观察到［44］。同样，对SARS−CoV−2 的研究表明，活病毒菌株可以从粪便中分离出来，从而表明这种身体排泄物的潜在传染性［9］。在一项对73 例COVID−19 患者进行评估的研究中，发现53.4%患者的粪便核酸检测均为阳性，持续阳性检测时间大约1 d 到12 d 不等［28］。当23.3%患者的呼吸道样本检测为阴性后，粪便SARS−CoV−2RNA 仍呈阳性反应。恢复后的患者可能会长期排出含有病毒RNA 的粪便［45］，在粪便样本中检测到持续的SARS−CoV−2 RNA 平均27.9 d（其中一名患者检测阳性最多47 d）［46］。Zhang 等［47］研究了SARS−CoV−2 在粪便中的存活时间，发现呼吸道标本持续阳性通常是2 ～5 d，但粪便试验持续阳性约1 ～16 d［48］，并且23% ～82%的患者呼吸道标本阴性但粪便检测仍为阳性。Tang 等［49］报告了一名无症状儿童，呼吸道标本核酸检测为阴性，但这个孩子的粪便标本中病毒阳性至少持续了9 d。因此可见SARS−CoV−2 在粪便中的存活时间比在呼吸道中存活的时间更久。与第一例美国病例中第7 天大便样本中SARS−CoV−2 RNA 含量值相比［4］，儿科患者的值更低［7］。这说明当粪便中的病毒载量很高或在病毒友好环境中时，SARS−CoV−2 可能会通过粪便轻易传播，而成年人粪便中的病毒含量可能更丰富，并且在临床症状消失后可能会持续很长时间。SARS−CoV−2 在粪便传播的可能性可能还与SARS−CoV−2 在粪便中的含量有关。

3.2 SARS-CoV-2 在粪便排出体外可能的存活时间

2003 年在北京有两家医院将SARS 患者的粪便排到污水中［50］，在污水中有SARS−CoV 病毒的RNA 存在，并发现SARS−CoV RNA 在4 ℃的环境下该病毒的传染性可维持14 d 之久，而在20 ℃的环境中，传染性缩短到只有2 d。SARS−CoV 在常温下存活不了很久，但在人体内的潜伏期可达10 d。当SARS−CoV 被干燥后最多可存活2 周，在22 ～25 ℃和40% ～50%的相对湿度下仍可存活5 d，此后病毒感染力逐渐降低［51］。SARS −CoV 病毒的生存力在38 ℃和80% ～90%相对湿度下24 h 后下降［51］。随着温度、湿度越来越高，SARS−CoV 病毒的生存能力下降，因此高温可杀灭它。MERS−CoV 同SARS−CoV 在低温和低湿度条件下还可以生存［52］。该病毒可在20 ℃和40%相对湿度下在不同表面上存活48 h，而在30 ℃和80%相对湿度条件下可存活8 h［52］。SARS−CoV 在体外的生存力强于MERS−CoV。而SARS−CoV−2 的生物特征与SARS−CoV 和MERS−CoV 都极其相似，因此脱落下来的SARS−CoV−2 在体外也可存在一定的时间。早期研究表明，COVID−19 患者可能在有症状或无症状时存在SARS−CoV−2 病毒脱落并传播病毒［53−54］，病毒脱落可能会持续一个月以上［55］，von Doremalen 等［56］认为，SARS−CoV−2 活病毒形成后在气溶胶中存在至少3 h，在塑料和不锈钢表面上存在2 或3 d。根据Ong等［57］提供的粪便传播的典型例子，他们从患者的浴室收集了样本，这些样本经RT−PCR 证实为腹泻粪便阳性。来自马桶表面、水槽内部和门把手的样品均为阳性。一份报告指出，粪便标本在疾病早期比其他地方的标本更有可能产生病毒性RNA［58］。然而，粪便中的病毒RNA 含量在发病的第一周后逐渐降低，在发病后的第三周仍为阳性，29 d 后有30%的粪便标本呈阳性，由此推断，活病毒和病毒核酸可以在粪便中检测到。此外，与呼吸道标本相比，粪便标本可能保持阳性时间更长。根据SARS−CoV 和MERS−CoV 粪便阳性的证据，以及它们在某些条件下可以存活的能力并且可能促进粪便−口腔传播，推测出SARS−CoV−2 也能通过粪便排泄、环境污染和污染物来传播。

3.3 COVID-19 患者治愈后粪便内是否还存在病毒RNA

在SARS−CoV 和MERS−CoV 感染的患者中，肠道感染非常普遍［59］。有证据表明SARS冠状病毒（SARS−CoV）有胃肠道细胞的趋向性。并且在出院的患者中，消化道活检和粪便中检测SARS−CoV 病毒RNA 为阳性，这代表着粪便存在潜在复发和持续传播的特性［60］。在2012 年MERS−CoV 爆发中，有14.6%患者粪便标本呈阳性［61］，继而发生了小肠炎，最后发展为肺炎，这些结果提示MERS−CoV 肺部感染是继发于肠道感染。当人们在早期接触无症状携带者或肠组织症状较轻者时，消化系统可作为另一种感染途径。从流行病学监测的角度看，监测这些症状似乎极为重要。

目前国家卫健委给出的COVID−19 患者出院标准为临床症状缓解、体温正常、两次核酸检测都呈阴性才能确保出院没有传染性，并且出院后应隔离14 d［62］。随着更多恢复健康的COVID−19 病例的证实，研究表明，粪便病毒脱落的中位持续时间为20 d，可持续长达37 d［55］。Lan 等［63］发现4 例COVID−19 患者符合我国医院出院或停止检疫标准，复查粪便核酸为阳性，且持续5 至13 d，提示有一部分康复患者可能仍在脱落病毒。Chan 等［64］通过研究一名肺部CT显示好转的女性患者，实时监测SARS−CoV−2 咽拭子样品检测均为阴性，而粪便样品核酸检测为阳性。后在7 d 内，对该女性进行2 个咽拭子样本和2 个痰样本的检测结果均为阴性，SARS−CoV−2 粪便样品核酸检测仍呈阳性。随后中国部分研究者对此现象引起重视，后有一个出生17 d 的SARS−CoV−2 感染婴儿最初表现为呕吐、腹泻和喂养不耐受，经治疗后，婴儿鼻咽拭子的病毒测试从阳性转为阴性，但直肠拭子标本仍然呈阳性［65］。任彬彬等［66］通过研究3 例COVID−19 确诊的病例，发现3 例患者肺部CT 显示好转，并且分别2 次咽拭子检测均为阴性时，但患者的粪便核酸检测仍为持续阳性。在最近的研究中，粪便标本中RT−PCR 试验的临床意义也得到了强调，因为在超过20%的COVID−19 患者中，即使口咽拭子测试结果为阴性，粪便拭子测试仍保持阳性［28］。综上所述，COVID−19 患者治愈后短时间内粪便中仍有病毒RNA 存在。因此提示治愈后无症状的COVID−19 患者的粪便可能存在感染性，并且粪便核酸检测转阴也应作为治愈的标准之一。

4 总结与建议

综上所述，COVID−19 粪便传播的可能性很大，不管是在院的患者还是已出院的患者必须防止粪便脱落，在处理COVID−19 患者的粪便时，必须遵守严格的预防措施，医院的污水也应该适当消毒。目前诊断COVID−19 只取口咽拭子检测SARS−CoV−2 病毒RNA 的方法不完全，应将检测粪便核酸纳入标准，与口咽拭子标本相比，粪便标本的收集将减少医务人员的感染，尤其是在中国防护设备不足的情况下。除呼吸道以外，粪便检测可以作为呼吸道样本的补充，可进一步提高检出率，对于咽拭子为阴性的患者还需要监测粪便病毒RNA，不能轻易地将粪便核酸检测为阳性的患者给予出院，就算出院也应该定时监测粪便病毒核酸，进一步的研究需要将粪便病毒RNA 阴性检测作为出院的标准之一。患者的粪便存在潜在的传染性，可能成为新的传播途径，因此需要对粪便中存在病毒RNA 引起重视。

现在社区获得性感染正在成为传播的主要途径。SARS−CoV−2 通过粪口传播的可能性对全球的公共卫生都具有影响，特别是在乡村和卫生条件较差的地区，建议应该加强公共卫生消毒，提醒人们对手卫生引起重视，用肥皂水或洗手液洗手至少30 s，避免接触眼睛、嘴巴和鼻子；对于家庭卫生，建议彻底清洗马桶和水槽，并避免与家人共享马桶，手纸及时冲走，不要放入垃圾桶。对于公共场所建议将生活及工作场所常通风，定期消毒，使用酒精或氯基溶液的消毒措施是有效的。还应该在每个患者出院以后，进行消杀，特别是对于病人经常接触的表面，如床栏、床头柜、家具和地板。

同时，胃肠内镜检查部门在内镜检查过程中面临SARS−CoV−2 传播的重大风险，在武汉最早的COVID−19 报告中，29%的患者（138 例中有40 例）是医疗工作者，表明医疗工作者的感染风险很大［15］，在粪便中存在SARS−CoV−2 RNA，在流行地区结肠镜检查也可能导致不可忽视的传染风险，特别是在没有额外保护措施的情况下，对孤立的康复期患者进行胃肠道内窥镜检查的医务人员应采取严格的保护措施，避免交叉感染。